十年了!首位接受CAR-T疗法的癌症患者Emily,已达到10年临床治愈!

CAR-T细胞疗法的名声,在新兴的免疫治疗领域可以说是非常的响亮,作为细胞免疫的代表之一而受到广泛的重视。

  10年前,一名身患急性淋巴细胞白血病、年仅6岁生命却不足半年的女孩Emily Whitehead,跟随家人来到了费城儿童医院,寻找一次“奇迹”。

彼时Emily已经尝试过了所有能找到的治疗手段,连她的医生都已经近乎放弃,除非是奇迹出现,否则她的生命已经走到了尽头。

但如今,Emily正在庆祝她的第十年“无癌生命”——她真的抓住了一个奇迹,从一名癌症患者,成为了一名健康人

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为她创造了“奇迹”的,正是如今在癌症治疗领域大放异彩的疗法,CAR-T细胞疗法

什么是CAR-T疗法?

CAR-T细胞疗法的名声,在新兴的免疫治疗领域可以说是非常的响亮,作为细胞免疫的代表之一而受到广泛的重视。

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通常情况下,CAR-T细胞疗法的流程从提取患者自身免疫T细胞开始。通过分离患者自体免疫T细胞,并在体外对这些细胞进行基因改造,为它们装备能够识别癌细胞表面特定抗原的嵌合抗原受体(CAR),能够将这些抗癌能力普通的免疫细胞,改造成抗癌能力更加强大的CAR-T细胞。

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随后,在实验室中将这些接受了改造的CAR-T细胞大量扩增,再输注回患者体内。回到患者体内之后,这些特殊的T细胞就如同装备了新“武器”的军队,如虎添翼,能够对细胞进行更加有效的杀伤。

这样的特点与优势,使CAR-T细胞疗法成为了癌症治疗的一个全新的突破点、热点,获得了越来越多的认可,在更多的适应症上得到了应用。

已上市CAR-T疗法,缓解率普遍超高!

从2021年至今,CAR-T疗法展现出了厚积薄发之势,多款产品接连上市。就在这期间,我国先后迎来了3款CAR-T疗法上市,让中国患者看到了新方案的曙光。

Liso-Cel

(Lisocabtagene maraleucel,Breyanzi)

状态:批准上市(FDA)

时间:2021年2月6日

简介:Liso-Cel是一款基于患者自身T细胞的抗CD19疗法。

适应症:大B细胞淋巴瘤(部分类型的大B细胞淋巴瘤成年患者,这些患者在接受至少2种其它类型的全身治疗方案无反应或在治疗后复发)

相关临床试验及数据:

【TRANSCEND NHL 001试验(NCT02631044)】接受Liso-Cel治疗的患者,整体缓解率为73%,其中完全缓解率高达53%;患者约在接受治疗1个月后可以达到首次缓解或部分缓解。

中位随访12个月时,仍有54.7%的患者保持临床缓解;患者的中位无进展生存期为6.8个月,中位总生存期为21.1个月;患者的1年生存率为58%。

Axi-Cel

(Axicabtagene ciloleucel,Yescarta)

状态:批准上市(FDA)

时间:2021年3月5日

简介:Yescarta是一款CAR-CD19 T细胞疗法,曾经在滤泡性淋巴瘤适应症上获得FDA授予的突破性疗法指定和优先审查资格。此前,FDA曾经批准过Yescarta的大B细胞淋巴瘤适应症。此次获批后,Yescarta成为了滤泡性淋巴瘤的首款CAR-T细胞免疫疗法。

适应症:滤泡性淋巴瘤(复发或难治性滤泡性淋巴瘤,成年患者,经过两次或以上全身治疗)

相关临床试验及数据:

【ZUMA-5试验】整体缓解率达到了91%,完全缓解率高达60%;中位随访14.5个月时尚未达到中位缓解持续时间,74%的患者缓解持续时间超过18个月。

状态:批准上市(FDA,补充生物制剂许可)

适应症:复发/难治性B细胞淋巴瘤成年患者的二线治疗大剂量方案

Ide-cel

(Idecabtagene vicleucel,Abecma)

状态:批准上市(FDA)

时间:2021年3月26日

简介:Abecma是一款BCMA导向的自体嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法,由患者自体T细胞定制而成。

适应症:多发性骨髓瘤(复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者,曾接受过4线或更多方案治疗,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗)

相关临床试验及数据:

【多中心研究】所有患者整体缓解率72%,其中完全缓解率28%;在达到了临床完全缓解的患者中,65%的患者缓解持续了超过12个月。

KTE-X19

(Brexucabtagene Autoleucel,Tecartus)

状态:批准上市(FDA)

时间:2021年10月1日

简介:一款CAR-CD19 T细胞疗法,此前曾获批用于治疗套细胞淋巴瘤。

适应症:B淋巴细胞白血病(复发及难治性B淋巴细胞白血病成年患者)

相关临床试验及数据:

【ZUMA-3试验】完全缓解率56.4%,此外还有14.5%的患者达到了临床完全缓解,仅血细胞计数未完全恢复正常,即达到了CRi;中位无进展生存期11.6个月,中位总生存期18.2个月。达到了临床完全缓解(包括血细胞计数没有恢复正常)的患者,中位无进展生存期为14.2个月,总生存期最短也有16.2个月;而未达到的患者,中位总生存期仅有2.4个月。

益基利仑赛注射液

(阿基仑赛;Yescarta,Axicabtagene Ciloleucel,Axi-Cel;FKC876)

状态:批准上市(NMPA)

时间:2021年6月23日

价格:120万人民币/针

简介:首款在中国上市的CAR-T细胞产品,为CAR-CD19-T细胞疗法。

适应症:大B细胞淋巴瘤(接受过二线或以上标准治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵隔B细胞癌淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤)

相关临床试验及数据:

【ZUMA-5试验】整体缓解率达到了91%,完全缓解率高达60%;中位随访14.5个月时尚未达到中位缓解持续时间,74%的患者缓解持续时间超过18个月。

瑞基奥仑赛注射液

(Relma-cel,JWCAR029)

状态:批准上市(NMPA)

时间:2021年9月3日

价格:129万人民币/针

简介:第二款在中国上市的CAR-T细胞产品,同时也是首款正式获批上市的国产CAR-CD19-T疗法,由上海药明巨诺研发。

适应症:大B细胞淋巴瘤(经过二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者)

相关临床试验及数据:

整体缓解率为60.3%。

西达基奥仑赛注射液

(LCAR-B38M,JNJ-4528,Cilta-cel,Carvykti)

状态:批准上市(NMPA)

时间:2022年2月28日

价格:46.5万美元/针(约合人民币294万元)

简介:第三款在中国上市的CAR-T细胞产品,是一款由杨森公司(Janssen)和传奇生物合作开发的CAR-BCMA-T疗法。

适应症:多发性骨髓瘤(复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者)

相关临床试验及数据:

【CARTITUDE-1试验】整体缓解率98%,其中83%的患者达到严格的完全缓解;患者18个月无进展生存率66%,2年无进展生存率61%;18个月总生存率81%,2年总生存率74%。

这些在研CAR-T疗法也值得关注

除了上面几款已经上市的产品,还有更多的CAR-T细胞产品正处于上市前的阶段,逐步积累临床试验数据,或者已经提交了上市申请,距离正式与患者见面只差临门一脚。

它们当中,有许多潜力不亚于上市产品的“新秀”,在这段期间获得了FDA的各类许可或“头衔”,例如孤儿药称号、快速通道资格、再生免疫高级疗法等等。

Cilta-cel

(Ciltacabtagene autoleucel,国内名称:西达基奥仑赛注射液)

状态:(FDA)优先审查

适应症:多发性骨髓瘤(复发/难治性多发性骨髓瘤)

简介:CAR-BCMA-T细胞疗法

相关临床试验及数据:

【CARTITUDE-1试验】整体缓解率98%,其中83%的患者达到严格的完全缓解;患者18个月无进展生存率66%,2年无进展生存率61%;18个月总生存率81%,2年总生存率74%。

ALLO-715

状态:(FDA)RMAT称号,孤儿药称号

适应症:多发性骨髓瘤(复发/难治性多发性骨髓瘤)

简介:CAR-BCMA-T细胞疗法

相关临床试验及数据:

【UNIVERSAL试验】在接受了3.2×10^6(3.2亿)CAR-T细胞输注的患者中,整体缓解率达到了60%。患者中位治疗线数为5线。

Kymriah

(Tisagenlecleucel)

状态:(FDA)新适应症优先审查

适应症:滤泡性淋巴瘤(复发或难治性滤泡性淋巴瘤的二线以上治疗)

简介:CAR-CD19-T细胞疗法,曾获批用于复发/难治性大B细胞淋巴瘤成年患者

相关临床试验及数据:

【JULIET试验】613例患者整体缓解率为57.4%,其中42.4%的患者为完全缓解。

CTX110

状态:(FDA)RMAT称号

适应症:B细胞恶性肿瘤(复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤)

简介:同种异体CAR-CD19-T细胞疗法

相关临床试验及数据:

【CARBON试验】在符合意向治疗标准的24例患者当中,第2个剂量组接受CTX110治疗的整体缓解率为58%,其中包括38%的患者达到了临床完全缓解。

CT120

状态:(FDA)孤儿药称号

适应症:急性淋巴细胞白血病

简介:CD19/CD22双靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

C-CAR039

状态:(FDA)RMAT称号,快速通道

适应症:弥漫性大B细胞淋巴瘤

简介:CD19/CD20双靶向嵌合抗原受体-T细胞疗法

相关临床试验及数据:

【Ⅰ期试验】复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者整体缓解率91.7%,其中完全缓解率83.3%。

CT103A

状态:(FDA)孤儿药称号

适应症:多发性骨髓瘤

简介:CAR-BCMA-T细胞疗法

相关临床试验及数据:

【Ⅰ期试验】在18例复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者当中,CT103A的整体缓解率为100%,其中72.2%的患者达到了完全缓解的标准;1年无进展生存率58.3%。

Liso-Cel

(Lisocabtagene maraleucel,Breyanzi)

状态:(FDA)优先审查,已接受上市审批申请

简介:CAR-CD19-T细胞疗法

适应症:大B细胞淋巴瘤(前线治疗失败的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成年患者)

CAR-T vs 实体瘤,潜力初显!

目前为止所有已经上市的CAR-T细胞疗法所针对的癌种都是各类血液系统肿瘤,即使将有希望上市的疗法计算在内,针对实体瘤的项目也寥寥无几。CAR-T疗法突破实体肿瘤的难度如此之大,只有少数的“精英”,才能在这个最困难的“战场”上。

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胃癌,以及一部分实体瘤

Claudin 18.2属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型,在多种肿瘤组织中高度表达,比如胃癌(60%~80%)、胰腺癌(50%)、食管癌(30%~50%)和肺癌(40%~60%)等,但是在正常组织中几乎没有表达,因而具有出色的治疗潜力。作为一个胃癌的新兴靶点,Claudin 18.2最大的特点在于,过半数的患者能够跨过“突变类型”这个门槛,有机会使用这一靶点的药物。

CT041是一款由我国自主研发的CAR-T细胞制剂,也是目前进展最快、成果最多的实体瘤CAR-T项目之一,在CAR-Claudin 18.2-T细胞疗法当中很有代表性。

2021年ESMO大会更新的疗效数据非常出色:接受CT041治疗的患者,所有患者的整体缓解率达48.6%,疾病控制率达73%;所有胃癌患者整体缓解率为57.1%。对于既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者,整体缓解率为61.1%,疾病控制率为83.3%。

毫无疑问,CT041是所有针对实体瘤的CAR-T细胞疗法当中进展最快、当前疗效最理想的方案之一。目前这一方案仍在招募受试者,有机会尝试的患者一定不要错过!希望了解相关项目的患者,可以咨询基因药物汇(400-686-1602)获取帮助。

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脑胶质瘤

位于脑部的恶性肿瘤,不论是原发或者转移的,危险性都会更严重,治疗起来也会相对更困难。脑胶质瘤就是一种起源于神经胶质细胞的颅内肿瘤,也是最常见的原发性颅内肿瘤。这类患者的治疗以手术切除为主,结合放化疗,但整体来说疗效欠佳。

用免疫细胞来治疗脑部肿瘤是一种很有创造性的尝试,但幸运的是我们看到了希望。根据研究,使用GD2导向的CAR-T细胞疗法(GD2-CART)治疗H3K27M突变的弥漫性脑桥脑胶质瘤(DIPG)和脊髓弥漫性中线神经胶质瘤(DMG)的儿童和年轻成年患者,都表现出了有潜力的疗效。

目前这款疗法公开的试验还比较初期,仍在探索一个安全并有效的剂量水平(通俗来说就是给患者输注的细胞数量),不过已经展现出了不错的潜力:10例病灶可评估的患者,9例展现出了影像学和/或临床获益。

其中,一名患有sDMG的31岁患者,肿瘤几乎完全消失(体积缩小>95%);另一名患有DIPG的17岁患儿,脑桥肿瘤几乎完全消失(体积缩小>98%)

对于脑部肿瘤来说,这个疗效非常不错!

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表达间皮素的实体瘤

间皮素又称MSLN,这是一个近期在CAR-T以及CAR-NK疗法当中比较热门的靶点。

正常情况下,MSLN在间皮细胞当中表达,其功能与细胞粘附有一定的关联。MSLN在多类人类肿瘤当中过表达,常见的包括间皮瘤(85%~90%)、胰腺癌(80%~85%)、卵巢癌(60%~65%)、肺癌(60%~65%)、胆管癌(60%~65%)、胃癌(50%~55%)、结肠癌(40%~45%)、胸腺癌(40%~45%)、食管癌(35%~40%)、乳腺癌(25%~30%)以及子宫内膜癌(20%~25%)

这样的特点,让MSLN自发现以来就成为了细胞免疫治疗研究的焦点。它就像是一个颇具潜力的“靶子”,能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞,并且避开正常的细胞。

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MSLN:间皮素;APC:抗原呈递细胞;ADC:抗体-药物偶联物;mAb:单克隆抗体:CAR-T:嵌合抗原受体T细胞。

至于靶向MSLN的CAR-T细胞疗法,在研的临床试验项目很多,其中部分已经公开了数据,覆盖的癌种同样丰富。

胰腺导管腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到部分缓解,及胰腺癌患者通过CAR-MSLN-T疗法达到疾病稳定;恶性胸膜间皮瘤患者中,多例通过CAR-MSLN-T疗法显著地延长了无进展生存期达3.8~5.4个月。此外,卵巢癌等比较多发的癌种当中,同样有患者显著获益。


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甲状腺髓样癌

让CAR-T疗法有底气挑战甲状腺髓样癌的,是GFRα4蛋白这个特殊的靶标。

GFRα4蛋白和甲状腺髓样癌是什么样的关系呢?Roger B. Cohen博士表示,据他所知,所有的甲状腺髓样癌细胞都会表达这个东西,而且GFRα4蛋白是甲状腺髓样癌细胞独有的靶标。

这样的特质让靶向GFRα4蛋白的CAR-T细胞成为了甲状腺髓样癌的一种有潜力的疗法。只要想一想CAR-Claudin 18.2-T细胞疗法对于胃癌的价值,就能明白这种靶向GFRα4蛋白的CAR-T疗法的意义了。

这一类型药物的第一阶段试验刚刚注册,还没有可供参考的人体试验疗效数据。不过我们非常期待它在后续试验当中的表现。

新疗法也能免费用,CAR-T临床试验招募中

当然,CAR-T疗法的花费显然是不菲的。在三款已经获批的CAR-T细胞产品中,其中相对便宜的Yescarta费用为37.3万美元,Kymriah的费用更是高达47.5万美元。即使是在中国上市的价格,首款CAR-T制剂的价格也达到了120万元一针,第二款的定价是129万一针

  

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