妇科肿瘤9个新靶点和新靶向药物

全面梳理

本文对妇科肿瘤的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理,这里面包括了近两年全球范围内首 次进入临床试验的“First in class”靶点,和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fast follow”靶点。并结合最新临床试验进展进行梳理。

01

PARP靶点机制

聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP),定位在细胞核内,是负责修复 DNA 断裂单链、保持染色体完整的关键酶。同时,PARP 是胱天蛋白酶 3(caspase3)的主要剪切底物,在细胞凋亡中也发挥重要作用。PARP 有 18种亚型,不同亚型间具有高度的同源性,结构相似,且能对包括组蛋白、RNA 聚合酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶等多种核蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基(PAR)修饰。PRAP 的酶活性对细胞稳定和存活至关重要,PARP 失活会导致 DNA 断裂增多,加速细胞不稳定。因此,PARP 抑制剂通过抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复,使 DNA 复制停滞,促进肿瘤细胞凋亡。PARP 抑制剂多与细胞杀伤性疗法(如放疗、化疗)联合使用,通过削弱肿瘤细胞的 DNA 损伤修复能力以增强抗肿瘤作用。此外,PARP抑制剂还可单药用于携带 BRCA 突变的恶性肿瘤(如卵巢癌、乳腺癌)时,通过“协同致死”作用实现肿瘤杀伤。其协同致死的原理为:PARP 蛋白通过与 DNA 损伤位点结合,募集 DNA 修复蛋白修复 DNA 损伤;PARP 抑制剂可结合 PARP 催化位点,使 PARP 蛋白无法从 DNA 损伤位点脱落,导致 DNA 复制叉停滞,复制中断;此时,细胞会激活同源重组修复(HRR)以应对这一错误,但在携带 BRCA 基因突变的细胞中,HRR 无法正常启动,从而导致 DNA 损伤扩大、细胞死亡。目前研究最广泛的是 PARP1、PARP2、PARP3 及其抑制剂。2014 年,首个 PARP抑制剂奥拉帕利获批用于治疗 BRCA 突变的卵巢癌患者,首次实现了 BRCA 和 PARP这一对合成致死靶点的临床应用。除奥拉帕利(Olaparib)外,目前中国获批上市的PARP 抑制剂还有 3 款,包括再鼎公司的尼拉帕利(Niraparib)、恒瑞公司的氟唑帕利(Fluzoparib)以及百济神州公司的帕米帕利(Pamiparib)。其中,尼拉帕利于 2017年 3 月经过美国 FDA 批准上市,用于复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗,也是目前获批的首个无须 BRCA 突变或其他生物标志物检测即可在临床应用的 PARP 抑制剂,适用人群更为广泛。

02

 AKT靶点机制 

AKT 属于一类丝氨酸/苏氨酸激酶,又称蛋白激酶 B(PKB),是经典信号通路 PAM 中的关键分子。PAM 即磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)- AKT-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路,参与调控肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等过程,是抗肿瘤药物研发关注的重要信号通路之一。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置,有 3 种亚型:AKT1、AKT2 和 AKT3,三者具有相似的结构,均由氨基末端的 PH 结构域、中部的激酶结构域(ATP 结合域)和羧基末端的调节结构域组成。AKT 可以通过磷酸化多种激酶和转录因子等调节细胞功能,如:①磷酸化 TSC1/TSC2 复合体后激活 mTORC(mTOR 复合体),可激活蛋白翻译,促进细胞生长;②AKT 通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而参与抗凋亡;磷酸化 BCL-2 家族成员 BAD,阻止其与 BCL-XL 结合而启动凋亡;③AKT 磷酸化转录因子 FOXO1,抑制其核转位而阻止其转录激活作用,AKT 激活导致核因子 κB(NF-κB)抑制剂降解,增加核转录因子 NF-κB 核转位,激活其靶基因,从而促进细胞迁移和侵袭等。关于 AKT 信号通路异常激活的机制,目前认为与 PTEN 突变或缺失、AKT1/AKT2/AKT3/PIK3CA 突变或扩增等可能相关,AKT 信号通路的失调在复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤种中更为普遍。

03

FGFR靶点机制

肿瘤微环境重要的组成之一,即肿瘤相关成纤维细胞;其与正常纤维细胞相比,是体积较大的纺锤形间充质细胞;活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控;同时,其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子(FGF)。FGF 作为 FGFR的配体家族,由 22 个功能不同的配体组成,其中18 个配体通过 4 个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体 FGFR1-4 发挥作用,配体与受体结合可促进受体二聚化,激活下游信号传导通路,如 PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及 PLC-γ/PKC 等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。FGFR 在多种细胞类型上表达。当FGFR 发生突变或过表达时,会引起 FGFR 信号通路过度激活,并进一步诱发正常细胞癌变。研究发现,多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的 FGFR 过表达和激活,它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。FGFR 作为受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员,几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常,发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等;同时,在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了 FGFR 的异常激活。因此,FGFR 已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一,引起各国药物学家广泛关注。

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 ROR1靶点机制

Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体(ROR1)是 ROR 受体家族中的跨膜蛋白,参与细胞间信号交流、胞内信号转导等过程,调节细胞增殖、分化和转移。在胚胎发育时,它通过介导 Wnt 信号通路的信号传递,在多种生理过程中发挥重要作用,包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化性。ROR1 在胚胎和婴儿发育阶段高度表达,在儿童和成人阶段显著下降,但在多种血液肿瘤和实体瘤中却显著提高。高度表达 ROR1 的血液肿瘤包括 B 细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和髓系血液肿瘤。在实体瘤中,表达 ROR1 的癌症类型包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。ROR1 主要通过两种途径与肿瘤发生发展相关,促进肿瘤干细胞发育和上皮间充质转化(EMT)。肿瘤干细胞是肿瘤中更具有干细胞特征的癌细胞,它们通常对化疗药物具有更高的耐药性。而 EMT 过程让细胞的形态从上皮细胞的形态转化为间质细胞的形态,让它们更具侵袭性,促进癌症的转移。ROR1 被认为是在血液肿瘤和实体瘤治疗领域非常有潜力的靶点,在胚胎发育过程中以高水平表达而在成人组织中被抑制,参与宫内发育过程中的分化、增殖、迁移和存活,在调节胚胎肌肉和骨骼发育中具有重要意义;在多种恶性肿瘤中过表达,它通过激活细胞存活信号通路,特别是 Wnt 信号通路,在肿瘤发生中发挥重要作用。

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 CD39靶点机制

CD39 是一种细胞膜蛋白,是由 ENTPD1 基因编码的一种胞外核苷酸水解酶,又称膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1,属于胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶家族,具有 ATP 酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性,可将胞外 ATP 和 ADP 水解为单磷酸腺苷(AMP)。CD39 其参与催化产生的细胞外腺苷(ADO)在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷途径是 TME 中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的 ATP 可提供炎症信号,这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。相反,细胞外 ATP(eATP)水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP 水解18成胞外腺苷的过程主要通过 CD39 和 CD73 两种外切酶的级联反应发生,其中 CD39是 eATP 水解中的关键限速酶。CD39 可结合 eATP 并将其转化为细胞外腺苷,抑制免疫反应。研究表明,CD39 在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象,CD39 主要表达于内皮细胞和免疫细胞,其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境(TME)起着至关重要的免疫调节作用。CD39 靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色,其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用,一方面是阻断 CD39 ATP 酶活性,可提高 TME 中有促炎和促细胞增殖作用的 ATP 水平,另一方面是抑制下游产物 ADO 的累积,进而降低调节性 T 细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。

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 EZH1靶点机制

表观遗传学是生命科学研究中的新兴领域,其研究对象是除基因组本身序列发生变化之外、整个染色质所发生的可遗传特性的动态变化及其调控机制。近年来,对组蛋白的甲基化修饰是表观遗传学领域的热门研究方向现,组蛋白的甲基化在调节基因表达方面发挥着重要作用。组蛋白赖氨酸甲基转移酶 1(EZH1,又称增强子 zeste 同源物 1)、增强子 zeste 同源物 2(又称组蛋白赖氨酸甲基转移酶 2,EZH2)是表观遗传调控因子多梳蛋白抑制性复合体 2(PRC2)的催化亚基,负责 H3K27 甲基化过程,造成相应基因的表达沉默。EZH2 靶点是近年表观遗传抗肿瘤领域研究的热门靶点。多项研究表明,EZH2 在一些实体瘤上均有表达异常。目前,全球范围内靶向 PRC2 复合体的小分子并不多,且大多数为 EZH2 选择性抑制剂,通常这些分子均具有药代动力学性质较差的特点。2020年 1 月,FDA 批准了 Epizyme 公司研发的全球首个 EZH2 抑制剂 Tazemetostat 上市,适应证为不适用于手术切除的转移性或晚期的上皮样肉瘤(ES)。54多项研究证据表明,EZH1 和 EZH2 在多种肿瘤中互相代偿,EZH1 异常发生多见于肺腺癌、结肠腺癌、皮肤恶性黑色素瘤、子宫内膜样腺癌和常规多形性胶质母细胞瘤等。临床前研究表明,同时靶向 EZH1/2 具有治疗多种恶性肿瘤的潜能,有可能提高抗肿瘤的治疗效果。

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 MUC16靶点机制

黏蛋白(MUC)家族是一组高度糖基化的大分子,在哺乳动物上皮细胞中大量表达。黏蛋白有助于黏液屏障的形成,因此对感染具有保护作用。值得注意的是,一些 MUC 在癌细胞中异常表达,并参与肿瘤的发生和发展,包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。多项研究表明,鉴于其独特的生物学和结构特征,MUC 被认为是某些癌症的重要生物标志物及非常具有前景的治疗靶点;同时,由于其在肿瘤信号转导途径中的作用,跨膜黏蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力。MUC16(CA125)是最大的跨膜黏蛋白,在癌细胞中起抗凋亡的作用。由于已知MUC16 在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中,因此它是卵巢癌一种公认的血清生物标志物。MUC16 c 端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性,该作用是通过抑制 p53 介导的。此外,MUC16 也是胰腺癌中 EMT 的介质,其敲除导致癌细胞在体外迁移减少,在体内转移减少,MUC16 和 FAK 之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制。

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 RSPO靶点机制

特异性顶部盘状底板反应蛋白(RSPO)是一组新型分泌型蛋白,该家族由 4 种典型的人类分泌型蛋白组成,参与激活体内外经典的 Wnt-β-连锁蛋白(β-catenin)信号通路。Wnt 信号通路是一种古老的、进化保守的通路和复杂的蛋白质作用网络,Wnt 途径突变往往与人类胚胎发育、癌症及其他疾病有关。Wnt 与细胞膜上 Frizzled(FZD)受体结合后使下游基因开始转录,产物包括 c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1 等,与细胞周期相关。多个环节可调节 Wnt 信号通路,如 RSPO 蛋白家族的成员通过稳定膜上 FZD 受体来增强细胞对Wnt 配体的反应能力,这一机制依赖于富含亮氨酸、包含重复的 G 蛋白偶联受体,如脂蛋白受体相关蛋白(LRP)-5/6 受体。RSPO基因融合或过表达可见于肺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌和食管癌中。

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 TNFR2靶点机制

(图 70)肿瘤坏死因子受体 2(TNFR2)是一种Ⅱ型跨膜蛋白,为肿瘤坏死因子受体超家族(TNFR)的成员。TNFR 是先天和适应性免疫细胞相互协调的关键,这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色,包括启动、抑制和凋亡等。TNFR2 已成为肿瘤免疫逃逸、肿瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在诱因。TNFR2 在多类肿瘤中选择性表达为表面癌基因,具有促进肿瘤细胞增殖的功能。TNFR2 在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中,包括 Tregs 和髓源抑制性细胞,是免疫逃逸、肿瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。在急性髓细胞白血病、肺癌和卵巢癌等肿瘤中,异常升高的TNFR2+Treg 亚群能够参与形成免疫抑制性的肿瘤微环境,削弱机体的抗肿瘤免疫反应,协助肿瘤的免疫逃逸,与不良预后有关。


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