临床应用系列| 间充质干细胞3大证据,解决免疫排斥问题

今天我们就一起来看看间充质干细胞在器官移植领域的临床应用研究进展,并通过新进发表的科学研究成果,总结间充质干细胞推动这一临床领域发展的三大科学依据。

撰文:成都中医药大学 烹鱼堰

专家审核:江苏大学附属医院 李晶 教授

间充质干细胞特殊的生物学性质,使其对免疫排斥反应具有很强的免疫抑制的潜力,近年来在器官移植领域的应用越来越受到重视。

日前,发表在《Stem Cells International》杂志上的研究再次证明,间充质干细胞治疗肾移植患者排斥反应的安全性[1]。

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国内王福生院士团队在《干细胞转化医学》发表文章也初步证实了间充质干细胞治疗肝移植后急性免疫排斥的安全性与有效性,表明输注间充质干细胞治疗肝移植后急性移植排斥反应是可行的,并且可能介导治疗性免疫抑制效应。

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间充质干细胞作为一种具自我复制、多向分化潜能、低免疫原性和免疫调节作用于一体的多能干细胞,已成熟运用于器官移植术后免疫排斥的治疗。越来越多的证据表明,间充质干细胞有潜力解决器官移植的免疫排斥问题。

今天我们就一起来看看间充质干细胞在器官移植领域的临床应用研究进展,并通过新进发表的科学研究成果,总结间充质干细胞推动这一临床领域发展的三大科学依据。

证据一:间充质干细胞治疗免疫排斥具有安全性

2021年发表在《Stem Cells International》杂志上的研究证明,间充质干细胞治疗肾移植患者排斥反应(AMR)的安全性[1]。

这项临床试验纳入了经一线治疗(利妥昔单抗联合免疫球蛋白)2个月后仍未得到改善的肾移植患者,在为期4周的试验期间,患者每周接受1×106个细胞/Kg的间充质干细胞静脉注射治疗,同时,分别在1周、1个月、3个月和6个月对患者进行检查。

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图1 间充质干细胞治疗方案 (图片源于参考文献[1])

结果显示,在间充质干细胞治疗和观察的整个阶段,除了个别患者表现为轻度腹泻和血压升高外,没有出现其他任何不良反应,这个再次证明了间充质干细胞在治疗肾移植术后AMR表现出的良好安全性

证据二:间充质干细胞维持受体与移植物之间的长期稳定性

一项获得意大利贝加莫“Ospedali Riuniti/Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII”机构审查委员会审查的临床试验纳入了进行肾移植手术的患者,一部分患者接受1-2×10^6个细胞/Kg的间充质干细胞治疗,另一部分患者接受利昔单抗联合兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白治疗作为对照组。治疗后每6个月,对上述患者进行肾移植功能检测,随访时间长达5~7年[4]。

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图2 随访期间CD8+细胞变化(图片来源参考文献[4])

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图3 识别自然杀伤细胞亚群和自然杀伤T细胞的控制策略 (图片来源参考文献[4])

上述结果表明,间充质干细胞可以长期调节记忆CD8+T细胞的增殖和供体特异性CD8+T细胞的溶细胞作用,值得注意的是,目前免疫抑制药物尚不具备这种功能;另外,间充质干细胞还能诱导受体的外周免疫调节过程,并且该免疫调节还可以进行自我维持,这对长期维持受体与移植物之间的稳定性来说非常有利。

证据三:间充质干细胞有助于免疫抑制剂的成功停用

虽然这项研究的目的不是评估患者的耐受性,但是结果意外发现,间充质干细胞还能诱导受体对移植物的耐受性,以至于当受体停用免疫抑制剂后,也不再出现AMR。目前,大多数肾移植患者在逐步减少免疫抑制剂的使用后都会诱发AMR,而该项研究的发现也为器官移植患者成功停用免疫抑制剂提供了新的方向和希望。

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可见,间充质干细胞不仅具备强大的免疫抑制能力,维持器官移植受体与移植物之间的稳定性,同时还具有很少的不良反应。

目前间充质干细胞已广泛用于肾脏、肝脏、胰脏等器官移植的临床试验中。我们始终相信,通过科研人员的不断探索和国家的大力支持,间充质干细胞会在器官移植舞台上发挥出更好的作用。

【科普器官移植面临世界难题:免疫排斥

器官移植是目前治疗终末期器官衰竭患者的唯一最有效方法,每年我国因终末期器官衰竭而需进行器官移植手术的患者约30万人,并以肾移植、肝移植、心脏移植和肺移植为主[2]。据国家卫生健康委员会于2019年的新闻发布会可知,我国从2015-2018年每年完成的器官捐献手术不断呈大幅度增长,其中2018年完成了6302例,据世界第二位[3]。

然而影响移植器官正常功能、患者长期生存期、甚至移植手术成功与否的主要问题便是器官移植术后的排斥反应(antibody-mediated,AMR),这也是目前医学界共同面临的难题。

虽然,目前联合应用多种免疫制剂可以降低移植术后的AMR,但是仍存在2大问题:①使用免疫抑制剂不可避免地会抑制患者自身的免疫系统,导致不同程度的免疫缺陷,诱发感染、恶性肿瘤等多种并发症;②且迄今为止,尚没有免疫抑制剂能够完全有效的抑制AMR,移植器官难以长期存活。

近年来,间充质干细胞的临床研究发展,为器官移植患者更好的康复提供了全新思路。

参考文献

[1] Tae Hyun Ban, Sua Lee, Hyung Duk Kim, et al.Clinical Trial of Allogeneic Mesenchymal Stem Cell Therapy for Chronic Active Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplant Recipients Unresponsive to Rituximab and Intravenous Immunoglobulin[J].Stem Cells Int. 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7892211/

[2] 2022-2028年中国器官移植行业全面调研与发展趋势报告.

[3] 国家卫生健康委员会2019年11月26日例行新闻发布会文字实录.http://www.nhc.gov.cn/xcs/s7847/201911/b828da9ce7ae490595d9d46905497772.shtml.

[4] Norberto Perico,Federica Casiraghi,Marta Todeschini,et al.Long-Term Clinicaland Immunological Profile of Kidney Transplant Patients Given Mesenchymal Stromal Cell Immunotherapy[J]. Front Immunol. 2018.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6014158/

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