热点· 视点· 观点|肝硬化失代偿与“再代偿”

本文主要回顾近期国内外关于失代偿期肝硬化分期评价体系更新的相关研究,并探讨肝硬化再代偿的相关机制,为开展肝硬化再代偿相关研究提供系统综述。

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肝硬化是由多种病因长期、反复刺激造成肝脏炎症坏死、弥漫性肝纤维化、假小叶形成的疾病状态,由于肝小叶结构塌陷和血管结构改变等进而导致肝脏储备功能受损和门静脉高压形成[1]。临床上,肝硬化主要分为无明显症状的代偿期肝硬化(compensation)和出现肝硬化腹水、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等表现的失代偿期肝硬化(decompensation)两个阶段[2]。近年来研究[3-4]发现部分进展至失代偿期阶段的肝硬化患者,在针对病因治疗后肝功能好转并逐渐稳定,可以逆转回到“再代偿(recompensation)”的疾病状态。本文主要回顾近期国内外关于失代偿期肝硬化分期评价体系更新的相关研究,并探讨肝硬化再代偿的相关机制,为开展肝硬化再代偿相关研究提供系统综述。       

1传统的失代偿期肝硬化分期,以有序终点体现失代偿期肝硬化患者疾病进展规律

肝硬化是一个具有多种临床表现及不同预后的疾病谱,可细分为4个临床亚分期[5-6]:1期为轻度门静脉高压,此阶段患者无食管胃底静脉曲张、肝静脉压力梯度(HVPG)介于5~10 mmHg;2期为临床显著门静脉高压阶段(CSPH),HVPG介于10~12 mmHg,患者出现食管胃底静脉曲张;进入3期和4期的失代偿患者主要表现为肝硬化腹水或食管胃底静脉曲张破裂出血,患者的HVPG>12 mmHg。处于肝硬化不同阶段患者的预后不同,各期1年的病死率分别为1.0%、3.4%、20.0%、57.0%。

为了进一步细致评估肝硬化复合终点中存在竞争风险的死亡、肝癌和失代偿等事件的发生率,D’Amico等[7-10]采用竞争风险模型评价失代偿期肝硬化患者的预后,并将次序的概念引入到失代偿期肝硬化分期评价体系中:首次出现食管胃底静脉曲张破裂出血为第3期;首次出现腹水等非出血相关事件为第4期;出现二次或两种及以上失代偿并发症为第5期;出现难治性腹水、肾功能衰竭、严重感染和慢加急性肝衰竭(ACLF)等失代偿期终末阶段并发症为第6期,上述各期患者5年累积病死率分别为20%、24%、50%~88%和60%~80%。失代偿期有序终点评价体系将疾病的不同阶段分开讨论,更好地反映了疾病进展规律,但缺乏对单次失代偿并发症时疾病状态及其转归的细致评价。       

2失代偿时疾病状态分类,反映失代偿期肝硬化的疾病严重程度和转归

单次失代偿并发症严重程度不同的患者其预后差别较大,欧洲慢性肝衰竭研究协会(EASL-CLIF)首先在CANONIC研究[11]中将肝硬化患者的单次急性失代偿事件根据是否符合ACLF诊断标准进行区分,发现其28 d和90 d病死率分别为22.1%~76.7%和4.7%、40.7%~79.1%和14.0%,认为以白细胞和C反应蛋白为代表的系统性炎症是与预后相关的重要因素之一。

在此基础上,近期EASL-CLIF通过PREDICT研究[12]将不合并ACLF的急性失代偿患者进行更细致的区分。根据急性失代偿后90 d内的失代偿进展导致再住院情况和短期病死率不同,将单次急性失代偿事件区分为慢加急性肝衰竭前期(pre- ACLF)、不稳定失代偿(UDC)、稳定失代偿(SDC)3种预后不同的疾病状态,其3个月和1年病死率分别为53.7%、21.0%、0和67.4%、35.6%、9.5%。研究[13-15]认为pre-ACLF患者全身炎症快速进展导致短期病死率极高;UDC患者不易出现ACLF,但门静脉高压并发症发生率增加;而SDC患者因全身炎症反应和门静脉高压均进展缓慢而预后较好,系统性炎症水平及其动态变化模式是区分急性失代偿类别和评价患者预后的重要要素之。

D’Amico等[16]提出根据单次失代偿事件的发作形式将失代偿表现区分为急性失代偿和非急性失代偿。其中,2周内出现2~3级腹水、肝性脑病、急性上消化道出血等定义为急性失代偿事件,这些患者约80%既往出现过失代偿并发症,表现为ACLF、pre-ACLF、UDC、SDC 4种疾病状态的比例分别为16%、17%、22%、48%。而缓慢形成的腹水、1~2级肝性脑病或非胆汁淤积性黄疸定义为非急性失代偿,这些患者中58%~72%为首次出现失代偿并发症。针对单次失代偿时疾病状态进行细致区分可辨别疾病的严重程度、预测患者的短期预后和疾病转归,但其对远期预后的预测价值有待进一步验证。       

3基于病因控制后肝硬化“再代偿”的定义补充失代偿期肝硬化分期评价体系

在临床诊疗中发现,部分失代偿期肝硬化患者通过积极的病因及对症支持治疗,可以回到类似代偿期肝硬化的临床表现,出现“再代偿(recompensation)”现象[17]。近年来关于肝硬化再代偿具体可行的定义及患者的临床特征引发国内外学者的不断探索。

韩国学者Kim等[18]在首次失代偿事件时即启动抗病毒治疗的Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级B级和C级乙型肝炎肝硬化患者中,将经过治疗后肝功能好转到CTP评分5分定义为“再代偿”,其1~5年再代偿发生率波动在50.4%~71.4%;在建模组和验证组中分析发现基线胆红素、AFP、ALT、INR、启动抗病毒治疗时间和失代偿并发症类别是肝硬化再代偿的相关因素[18-19]。研究尝试从肝功能恢复的角度定义肝硬化再代偿,但治疗过程中肝功能好转不代表病理结构逆转、门静脉高压缓解,经过病因治疗后重新代偿的疾病状态能否维持长期稳定而不再发生失代偿并发症尚不清楚。

韩国一项基于医保数据库的研究[20]在一定程度上回答了再代偿状态是否可持续,该研究发现第二次失代偿事件及临床硬终点事件主要发生在首次事件后的1~2年内,自此之后患者的新发事件显著减少。笔者所在研究团队为进一步明确“再代偿”评估的时间,通过回顾本中心首次失代偿事件时启动抗病毒治疗患者临床数据,发现抗病毒治疗2年内未出现二次失代偿事件的患者中,71.2%的患者在6年内不再发生失代偿事件而维持稳定再代偿状态,其6年累积病死率仅为12.6%。因此,对于有明确病因的失代偿期肝硬化患者,经过病因控制后,部分患者可维持长期稳定再代偿,但再代偿的评价指标等临床特征及其潜在机制尚不清楚[21]。

近期,国内外的研究学会相继提出再代偿定义为进一步开展相关研究奠定了重要的基础。2019年中华医学会肝病学分会更新的肝硬化指南[3]中首次提出了肝硬化再代偿的初步概念:由于病因有效控制、并发症有效治疗或预防等,可在较长时间内(至少1年)不再出现肝硬化失代偿事件(腹水、消化道出血、肝性脑病等),但仍可存在代偿期肝硬化的临床与实验室检查特点。近期更新的BavenoⅦ共识[22]中也强调肝硬化“再代偿”需满足病因控制、失代偿并发症消失和肝功能好转三方面条件,但要求除病因控制外停用利尿剂、停用预防肝性脑病的乳果糖等药物至少12个月为前提,并强调“再代偿”至少应该有部分小叶结构和功能改变的机制基础,这一再代偿的标准更为严格。未来,需要在不同病因的失代偿期肝硬化患者中进一步明确及细化肝硬化“再代偿”这一新的定义。

4逆转肝硬化失代偿的机制仍处于探索阶段

门静脉高压、系统性炎症等因素是失代偿期肝硬化疾病进展的重要原因,但其在逆转肝硬化失代偿获得再代偿的作用机制需要更多临床及实验证据深入探讨。

(1) 胶原降解、肝细胞再生是纤维化逆转、小叶结构恢复而逆转肝硬化失代偿的重要机制之一。慢性病因持续刺激导致肝细胞大量坏死、成纤维细胞增生、胶原沉积,造成纤维间隔形成、肝小叶结构紊乱,进一步导致肝功能减退、门静脉高压而发生肝硬化失代偿,甚至肝衰竭。其中,纤维间隔宽度和结节大小是门静脉高压的独立预测因素[23],与肝硬化失代偿密切相关。Bedossa教授[24]认为肝硬化逆转与胶原降解、肝细胞再生及小叶结构重建相关,伴随着肝功能的好转和门静脉高压的改善。

针对病因和抗纤维化治疗可使胶原降解、肝细胞再生从而获得肝小叶结构重建和门静脉高压减轻。肝硬化患者[25]和动物模型[26]观察到病因控制或去除后肝细胞再生、肝纤维化消退、小叶结构重建的现象,对于合并CSPH的肝硬化患者,经过抗病毒治疗也观察到了HVPG下降≥10%~20%的临床证据[27]。综上提示,病因控制后获得再代偿的患者往往伴随着胶原降解、肝细胞再生从而逆转肝硬化组织学异常结构和门静脉高压,然而由于失代偿阶段获得组织学证据相对困难,再代偿患者中小叶结构恢复情况需要进一步研究。

(2) 血管重建及肝窦内皮细胞功能恢复进一步降低肝内外门静脉压力。慢性肝病可引起肝窦微循环的一系列病理改变,如纤维化引起肝小叶结构改变、肝窦内皮细胞功能紊乱、肝窦毛细血管化、血管微血栓形成等,造成肝内血管阻力不断升高,是肝硬化门静脉高压发生的始动因素[28]。血管生成素2、血小板源生长因子等在内的内分泌因子也发挥了促进血管新生、维持门静脉高压的作用[29]。在探讨门静脉高压逆转参与再代偿的相关机制需要对血管相关因素进行更深入的综合分析。

门静脉高压逆转的机制可以通过降低门静脉高压药物研究获得提示。降低门静脉压力的他汀类药物可通过减轻肝窦内皮细胞损伤、改善肝窦内皮细胞功能紊乱、调节一氧化氮活性,从而降低肝内血管阻力和门静脉压力[30]。此外,粪菌移植可通过减弱肝外血管舒张和病理性血管生成等改善门体分流、增强侧支血管收缩而显著降低门静脉压力[31]。抗病毒治疗后包括血管性血友病因子在内的血管内皮标志物显著下降[32],并可用于预测远期预后。由此提示,再代偿患者的肝窦内皮细胞功能恢复及肝内血流重建可能是逆转门静脉高压获得再代偿的关键机制之一,然而其肝内微血管的重建情况及肝窦内皮细胞功能恢复情况的形态学证据需要进一步明确。

需要特别提出的是,肝硬化时肝窦内皮细胞损伤、大量肝细胞坏死,如果微循环障碍启动了“充血性扶梯式循环(congestive escalator)”现象导致肝实质细胞进行性坏死、肝实质塌陷[33],达到某一“不可逆节点(point of no return)”时,肝硬化及门静脉高压可能是无法逆转的,这与临床上观察到CTP评分B级和C级、MELD评分>16分、HVPG≥20 mmHg时患者即使获得病因治疗后仍可能发生进一步失代偿的现象一致[34-35]。

(3) 系统性炎症控制是病因治疗后失代偿获得逆转的另一重要机制,其在肝硬化再代偿中的作用和动态变化尚不清楚。失代偿期患者常合并不同部位感染,肠道菌群异位、菌群失调等也可导致系统性炎症。研究[13, 36]显示失代偿期不同疾病状态患者的白细胞、C反应蛋白、白细胞介素等炎症因子水平不同且显著高于代偿期患者,与门静脉高压的程度和患者预后相关。Monteiro等[37]在肝硬化患者和动物模型中发现出现过失代偿事件的再代偿患者和代偿期患者炎症因子水平和基因活化模式不同。因此,对于经过病因治疗后长期不再发生失代偿事件的再代偿患者,其系统性炎症水平及在治疗过程中的动态变化和基因活化模式值得进一步探讨。

综上,失代偿事件的发生是各种因素综合作用的结果,逆转肝硬化失代偿需要从纤维化逆转、门静脉高压减轻、系统性炎症改善等方面进一步探讨相关的机制。

5小结与展望

失代偿期肝硬化分期评价体系从关注疾病进展到逐渐重视单次失代偿时疾病状态,体现了动态预测失代偿预后理念更新。肝硬化再代偿的定义从逆转肝硬化失代偿的角度补充了失代偿期肝硬化的预后分期,但逆转肝硬化失代偿机制仍需进一步探索。

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