Chem:南京大学王晓团队破解核糖起源之谜

无论是联系现代生物学,还是从前生物化学(Prebiotic Chemistry)的角度,都很难解释RNA中核糖的专有性。


在生命起源研究中,“RNA世界(RNA World)是目前影响最大的假说之一。RNA被认为是第一种同时具有催化活性和承载遗传编码的分子。RNA以核糖(Ribose)为骨架,在漫长的分子进化过程中,核糖演化成了脱氧核糖,而DNA逐渐取代了RNA,成为大多数生物的遗传物质。但是,无论“RNA世界”还是其它假说,都需要解释一个核心问题:为什么RNA的骨架是核糖,而不是其它任何一种糖


无论是联系现代生物学,还是从前生物化学(Prebiotic Chemistry)的角度,都很难解释RNA中核糖的专有性。聚糖反应(Formose Reaction)是被学术界普遍接受的天然糖合成反应:甲醛(或其它低碳羟醛)在碱的作用下,生成异常复杂的单、多糖混合物。其中核糖的产率极低,不具有任何选择性。此外,核糖在碱性溶液中极不稳定,无法长时间存在以生成核苷。因此,核糖的自然选择是整个生命起源研究中一项悬而未决的重大难题。


为此,著名生物化学家Steven Benner教授于2004年首次提出了硼酸盐假说(Science 2004, 303, 196)。该团队发现,相比其它三种五碳糖(阿拉伯糖、木糖、来苏糖),核糖能和硼酸盐形成较稳定的络合物。美国西北大学 Joseph Lambert 教授于2010年提出了硅酸盐假说(Science 2010, 327, 984)。这两种假说在当时引发了广泛的关注和争议。Benner假说的缺陷在于硼在地壳中储量很低,无法有效推动化学进化;而Lambert团队未能证明核糖-硅酸盐络合物比其它五碳糖络合物稳定。两者另有一个共性问题,即生成的络合物过于稳定,无法参与后续的核苷酸合成。在Benner和Lambert的研究之后,尚未有对该问题的报道。


近日,南京大学化学化工学院王晓课题组 Chem 期刊(IF=22.8)发表了题为:A Plausible Prebiotic Selection of Ribose for RNA – Formation, Dynamic Isolation and Nucleotide Synthesis Based on Metal-Doped-Clays的研究论文。



该论文提出了一种更为普适的新假说,提出并证明了含有金属离子的黏土物质(Metal-Doped-Clay; MDC)可以促成核糖的自然选择


研究团队最初受到现代糖分析技术的启发,考察了各种单糖在离子色谱或配体交换色谱中的保留行为,发现核糖具有异于其它所有单糖的保留时间。在对大量文献数据进行元分析后,他们推测:1)核糖的自然选择很有可能由分离过程决定,而不是化学过程;2)决定核糖这一特殊性质的,可能是它和金属离子间较强的配位作用。


由这一猜想出发,研究团队构想了一类史前化学模型:遍布地壳的黏土物质及其吸附(或交换)的金属离子,可以作为一个“天然固定相”,将核糖从混合糖中分离出来。


 图1.“黏土–金属”模型(MDC)对核糖自然选择的解释


在实验阶段,作者制备了吸附有二价铁或铜离子的高岭土,发现其对于核糖(R)显示出优异的选择性吸附,而不易吸附其它三种五碳糖(A、L、X)。随后测试了多种黏土(高岭土、蒙脱石、云母)和金属离子(铁、铜、钙、镁、锰)的组合,发现绝大多数MDC对R都存在选择性吸附。除五碳糖外,对于含有十种C4–C6单糖的混合物,R依然是富集在MDC上最多的糖。


为模拟MDC在水流中动态吸附核糖的行为,作者采用了模块化的连续流微反应系统,将MDC填充在固定床微反应器中。流动化学实验表明,MDC在动态的水流下对R有着极高的选择性、极快的吸附速率和很高的吸附容量。此外,作者用密度泛函理论
(DFT)计算模拟了四种五碳糖和MDC的配合物,阐明了核糖和MDC结合的特殊稳定性。


图2. 核糖在MDC上的选择性吸附及用来模拟这一过程的流动化学装置


为进一步验证MDC模型的普适性,作者尝试在Formose类反应中加入MDC。结果显示,对于复杂的Formose混合物,核糖依然是停留在MDC上最多的C5–C7单糖。也就是说,传统Formose反应对核糖没有任何选择性,而一旦加入MDC,就能使其成为一个对核糖具有高选择性甚至特异性的反应。同时,核糖在碱性溶液中的不稳定性也可由MDC模型解决;解吸附实验表明,MDC吸附的核糖具有长期稳定性。虽然单次Formose反应的核糖产率有限,但核糖可以通过在MDC上选择性吸附和稳定化,最终实现富集。


作者随后验证了MDC吸附的核糖对于各类碱基的反应活性,发现其活性与游离核糖没有差异。最后,作者研究了MDC存在下的核苷磷酸化反应,发现相应核苷酸的产率和5’位选择性均高于已报道的最佳条件。这一系列实验表明,“黏土–金属”作为一种新模型,适用于制备核苷酸乃至RNA的全过程,包括核糖的生成(Formation)、选择(Selection)和后续反应(Downstream Syntheses)


作者认为,富含黏土–金属的环境可能形成于冥古宙(Hadean)晚期至太古宙(Archaean)早期。在这一时期,海底热液流体(Hydrothermal Fluid)带出的大量二价金属离子和海底超基性岩作用,生成了黏土–金属。而从太古宙中期开始,陆地出现,海洋面积减小,因此这种作用几率减小。


图3.“黏土–金属”模型对应的地球化学环境


综上所述,王晓课题组首次提出了一种普适的史前化学模型,能够合理解决核糖的自然选择这一生命起源领域中的重要难题


南京大学化学化工学院2020级博士研究生赵泽润为论文第一作者,王晓副教授为通讯作者。


论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.chempr.2021.09.002



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