无痛胃肠镜室的药王——丙泊酚

无痛胃肠镜中心每天总是熙熙攘攘、络绎不绝,同时这里也在上演着各种有趣的故事。


本文由“瑞金麻醉与围术期医学“授权转载



 

丙泊酚的故事

    

    无痛胃肠镜中心每天总是熙熙攘攘、络绎不绝,同时这里也在上演着各种有趣的故事。有人会在这里快速入睡,开始舒适的内镜检查;也有人会在检查结束后被叫醒时睡眼惺忪的埋怨说“睡得太舒服了,不要叫我!”还有酒量特别好的患者,在麻醉后兴奋不已迟迟不能入睡。在每一个故事的背后都有一个共同的角色存在,这就是静脉麻醉药——丙泊酚。一种乳白色的脂肪乳制剂,临床上常被大家昵称为“牛奶”。虽然这种“牛奶”可以促进睡眠,但可不能入口贪杯哦。让我们一起走进丙泊酚,了解一下这些故事背后的奥秘。




 

    

    丙泊酚又名异丙酚,双异丙酚,是目前临床常用的镇静剂之一。它因具有起效快,时效短,苏醒迅速,持续输注无刺激等优点而被广泛应用于临床。




 


素有“丙泊酚之父”之称的John B. Glen于1972 年加了入AstraZeneca 公司的前身帝国化学工业公司。Glen与同事一直致力于探索新型的静脉麻醉药,希望其不仅具备起效快、苏醒迅速的优点,同时副作用还比较小,从而可以替代传统的麻醉药。Glen团队先后合成了许多分子结构为烷基苯酚类的化合物,并首先发现了其具有催眠作用,随后通过动物实验探讨了其中的药理作用。最终2,6⁃二异丙基苯酚以其较强的麻醉效应在众多化学分子中脱颖而出,这就是后来丙泊酚中具有有效性的分子结构[1]。但是问题也随之而来,因为这种化学物并不具备水溶性,而药物必须经血液运输透过血脑屏障到达中枢神经系统才能起效。为解决这一难题,Glen首先尝试将丙泊酚溶于16%Cremophor EL(克列莫氟EL,即聚氧乙烯基蓖麻油)配制成1%丙泊酚水溶液,经过动物试验证明了丙泊酚具有起效迅速,副作用小等优点。这一研究成果极大地鼓舞了研究人员,似乎一种新型麻醉药即将应运而生。但在随后的临床试验中,研究人员却又发现了无法回避的新问题,患者在接受丙泊酚后出现了严重的注射疼痛和类过敏毒素反应,少数患者甚至因不良反应导致了生命危险[2]。因此,丙泊酚一度被限制用于临床推广。



面对挫折,研究一度中止,但困境中的Glen并未放弃,通过不断改进,他们为该药的进一步研发打开了希望之门。最后通过改进乳胶制剂的生产方法,他们终于找到了适宜的载体制剂——大豆油乳胶制剂,该制剂既不影响丙泊酚的麻醉效应,又不会产生严重的副作用。再次临床试验的结果,证明了丙泊酚新剂型的安全性和有效性[3]。此后,1986年丙泊酚获得英国临床应用许可。1989年丙泊酚终于获得美国食品药品监督管理局( FDA) 的批准,并进入临床应用。截至目前,丙泊酚已获得90多个国家临床应用的批准。


为便于丙泊酚用于麻醉维持阶段,Glen又与Ohmeda公司合作,首先设计并制造出了新一代的静脉输注设备,随后在此基础上加以改进,最终创造出了丙泊酚靶控静脉输注泵用于更精确地调整、维持血药浓度[4]。丙泊酚起效快、代谢快,病人苏醒迅速,且能显著减少术后的恶心呕吐,这极大的促进了门诊手术、介入放射学、头颈外科的突破性进展,为此,2018年Glen被授予了有诺奖风向标之称的“美国拉斯克奖”。




 

    

    丙泊酚因其革新性药代药动学特性,成为了静脉麻醉药中的明星产品,在各类麻醉方案中都可以见到其身影,但在大剂量使用时仍会对患者的呼吸与循环产生抑制作用。因此在使用此类药物时需要专业的麻醉医师和密切的麻醉监护,毕竟像迈克杰克逊这样的惨剧代价过于沉重。那么长期饮酒的患者用药量又为何较常人更多呢?这可能是由于长期饮酒会导致微粒体乙醇氧化系统径路的酶活性异常增强,从而加速了酒精的代谢速度,而该途径也是许多药物的代谢路径,使得相应的药物降解增快,因此饮酒者较非饮酒者对麻醉药物更耐受,麻醉时丙泊酚的用量也相应增加。同时,在长期酗酒的患者中,麻醉诱导过程中异常的兴奋反应的发生率较高,这些异常的兴奋反应包括情感失控和异常的肢体运动等,其发生机制可能与丙泊酚和酒精存在共同的作用位点有关,为抑制这些兴奋反应则需要更高剂量的丙泊酚。这些因素导致嗜酒者往往需要更大剂量的丙泊酚,术中的镇静效果也往往较差,而且更易出现药物不良反应[5-6]



 

    

    对于丙泊酚的革新从未止步,目前已有一种创新药环泊酚注射液获得国家药监局批准上市,这也是我国首个拥有自主知识产权的创新1类静脉麻醉药物。临床试验表明,环泊酚整体安全性、耐受性良好,效价约为丙泊酚的 5 倍,起效迅速又平稳,苏醒快速且完全,注射痛发生率极低,对呼吸的影响优于丙泊酚,对心率和血压的影响不劣于丙泊酚,并且脂质输入量小于丙泊酚。希望新一代“药王”能以其更具开拓性的特性,为临床麻醉工作提供更大的助力,为患者的生命健康提供更多的保障。



参考文献:

1Glen JBI.  The discovery and development of propofol anesthesia: The 2018 LaskerDeBakey clinical medical research award [J]. JAMA2018 320 ( 12): 12351236. DOI: 10. 1001∕jama. 2018. 12756.

2Glen JB. Animal studies of the anaesthetic activity of ICI 35 868 [ J] . Br J Anaesth198052( 8) :731742.
3Glen JB Hunter SC. Pharmacology of an emulsion formulation of ICI 35 868[J]. Br J Anaesth198456(6):617626.

4Coetzee JF Glen JB Wium CA et al. Pharmacokinetic model selection for target controlled infusions of propofol. Assessment of three parameter sets[J]. Anesthesiology199582(6):1328 1345.

5KONISHI MISHIIH. Role of microsomal enzymes in development of alcoholic liver diseases [J]. J Gastroenterol Hepatol; 2007, 22 (Suppl 1):S7-S10.

6 JEONG SLEE H GKIM W Met al. Increase of paradoxica excitement response during propofol—induced sedation in hazardous and harmful alcohol drinkers[J]. Br J Anaesth, 2011107(6): 9300-933.

 



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