硬膜外麻醉与肺癌术后复发率:一项随机试验

与全麻阿片类镇痛相比,联合硬膜外镇痛并没有改善无复发生存期,也没有改善整个人群或确诊肺癌患者的其他生存期。

程婷婷 王智渊等编译 董榕审校

上海交通大学医学院附属瑞金医院

北部院区麻醉科

编者语

与全麻阿片类镇痛相比,联合硬膜外镇痛并没有改善无复发生存期,也没有改善整个人群或确诊肺癌患者的其他生存期。之前唯一可靠的评估局部镇痛对癌症复发影响的试验是针对乳腺癌的,这是一种侵袭性小得多的手术。乳腺癌试验招募了超过2100名患者,而本研究400名肺癌患者,但肺癌复发的频率要高得多。虽然我们达到了结局事件的目标数量,但无复发生存的CI范围从危险降低40%到增加35%。因此,区域麻醉与镇痛减少肺癌复发仍有可能具有临床意义。
更好的镇痛和更少的阿片类药物用量可能解释了硬膜外全身麻醉带来的其他短期益处。例如,良好的镇痛可能会提高患者的咳嗽能力,并恢复良好的肺功能,更早拔除胸引管。同样,给予硬膜外镇痛的患者术后需要进入ICU的人数减少了80%,缩短住院时间,这些可能都是早期摘除胸管和减少ICU住院的自然结果。
最终,与单纯全身麻醉相比,在肺癌手术中联合硬膜外麻醉并没有改善无复发、总体或癌症特异性生存率。虽然结果是癌症复发率相对降低了约三分之一,但对临床意义影响较小,可能需要更多的样本量来证实。虽然联合硬膜外阻滞不能降低肺癌复发的风险,但仍是肺癌手术中相当理想的麻醉方案。  
 

背景:区域麻醉和镇痛可降低手术的应激反应,减少对挥发性麻醉和阿片类药物的需求,从而保护了癌症特异性的免疫防御。本研究提出硬膜外麻醉联合全身麻醉可提高肺癌术后无复发生存率的基本假设。

方法:将拟行胸腔镜下肺癌手术的成人随机分为全身麻醉+静脉阿片类镇痛组或硬膜外-全身麻醉+硬膜外镇痛组。主要结果是无复发生存期(从手术到最早复发/转移或全因死亡的时间)。次要结果包括总体生存期(手术至全因死亡的时间)和癌症特异性生存期(手术至癌症特异性死亡的时间)。

结果:2015年5月至2017年11月,纳入400例患者,随机接受全身麻醉(n=200)或联合硬膜外全身麻醉(n=200)。所有的研究均被纳入分析。中位随访时间为32个月(四分位数范围, 24至48个月)。每组无复发生存率相似,全身麻醉54例(27%),联合硬膜外全身麻醉48例(24%)(调整风险比0.90;95%CI0.60~1.35;P=0.608)。总生存率也相似,分别为25例(13%)和31例(16%;调整后风险比1.12;95%CI 0.64~1.96;P=0.697)。24例(12%)与29例(15%;调整风险比1.08、95%CI 0.61~1.91;P=0.802)的癌症特异性生存率也无显著差异。全麻联合硬膜外的患者术中低血压发生率较高,94例(47%)vs 121例(61%;相对风险,1.29;95%CI, 1.07~1.55;P=0.007)。

结论:与单纯全身麻醉相比,重大肺癌手术的硬膜外麻醉-镇痛并没有改善无复发、总体或癌症特异性生存期。 

癌症是全球第二大死亡原因,也是中国的头号死亡原因。肺癌是最常见的癌症之一,仍然是癌症死亡的主要原因。例如,2018年估计诊断出209.4万例新肺癌病例,导致176.1万人死亡手术切除仍是早期非小细胞肺癌的主要治疗方法。然而,局部肿瘤复发或转移仍然是肺癌患者死亡的主要原因。

肿瘤的复发很大程度上取决于肿瘤细胞的转移潜能和机体抗转移免疫活性之间的平衡,麻醉和手术都会在一定程度上损害宿主对癌症的防御能力,特别是自然杀伤细胞的功能。研究报道,阿片类药物和挥发性麻醉剂具有免疫抑制作用。硬膜外麻醉阻断有害刺激传入,钝化手术引起的应激反应和炎症。此外,硬膜外-全身联合麻醉减少了对挥发性麻醉药和阿片类药物的需要,这两种药物都损害了自然杀伤细胞的功能。

而区域阻滞镇痛能在多大程度上保护宿主对癌症的防御能力,是否对手术患者受益仍值得探究。因此,本文提出硬膜外-全身麻醉联合硬膜外镇痛比单纯全身麻醉联合静脉镇痛提高肺癌手术患者无复发生存,并且全麻联合硬膜外能够延长手术后整体和癌症特异性生存的假设。

研究结果

在2015年5月25日至2017年11月11日期间,400例患者被纳入并随机分配到全麻组(n=200)或全麻联合硬膜外(n=200)。所有患者均纳入分析。有6例剔除(2例由于术后严重恶心和呕吐,术后镇痛时间小于24小时,4例由于镇痛不足或大出血,由硬膜外镇痛改为静脉镇痛),最终纳入 394例患者(Fig.1)。手术一年后,1名患者失去随访,14名患者死亡;其他人完成评估。随访结束时(中位数,32个月;四分位范围,24至48个月),7例(1.8%)失访。随访截止于2019年11月30日。

在所有入组患者中,84%(400人中有336人)病理结果为肺癌(table.1)。然而,硬膜外-全身麻醉合并肿瘤-淋巴结转移0期、淋巴结阴性的患者比例略低,并且组中患者较多出现轻度呼吸功能下降。

与此同时,硬膜外联合全麻组患者在手术中给予的阿片类药物更少,而平均动脉压更低。按照方案该组硬膜外注射舒芬太尼,术后3天静脉注射吗啡较少。采用全麻联合硬膜外的患者围手术期阿片类药物总消耗量减少约8%。 

两组无复发生存期无差异(Fig.2)。   随访结束时,200例(27%)随机接受全身麻醉的患者中有54例(复发或死亡)。   200例(24%)接受硬膜外-全身联合麻醉的患者中,中位32个月期间发生了48个事件(调整后的风险比,0.90;95% CI, 0.60 - 1.35;P = 0.608)。  
 
 
两组患者的总生存率和肿瘤特异性生存率无统计学意义或临床意义(table.3)。在确诊肺癌的亚组患者中,两组之间在无复发、总生存率和癌症特异性生存率方面没有显著差异。  
 
采用全麻联合硬膜外的患者术后入ICU的可能性较小风险比,0.200;95% CI, 0.044 ~0.901;P=0.032),且较早拔除胸引管(风险比,1.23;95%置信区间,1.00~1.50;P=0.019)和较短的术后住院时间(风险比,1.29;95% CI, 1.06~1.58;P=0.004)。术后前3个上午静息痛评分(中位数差异,-1至0分;P<0.001)和咳嗽期间疼痛评分(中位数差异,-1分;P<0.001)(table.4)  
 
200例患者中有3例(1.5%)硬膜外置管失败。采用全麻联合硬膜外组术中气道高压、心动过缓和高血压的发生率较低。但因为术中低血压发生率较高,也应用了更多的血管活性药。全麻联合硬膜外组1例患者发生严重缺血性缺氧脑损伤,原因为术中肺动脉破裂引起严重低血压及大出血,认为与本试验无关;术后5个月死亡。(table.5)  

 
程婷婷 王智渊等编译  
董榕审校  
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