《科学》新发现:“RNA分子伴侣”这样确保细胞正常运转

该研究首次揭示RNA分子伴侣跨越数量级调控核仁蛋白质相分离特性,维持细胞核仁正常的形态功能,对理解长非编码RNA分子机制和无膜细胞小体功能具有重大意义。

中科院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲与刘珈泉研究组研究发现,长非编码RNA SLERT 以“RNA分子伴侣”机制改变核仁蛋白DDX21的构象,进而影响核仁重要区域功能,确保核糖体RNA顺利产生。该研究成果于2021年7月30日发表于国际学术期刊《科学》,并被同期Perspectives专评。

细胞核仁的主要功能之一是生成并加工核糖体RNA,进而组装蛋白质合成的机器——核糖体。

核糖体RNA的“产生和加工过程”混乱会引起核仁应激,破坏其结构与功能,导致核糖体出现蛋白质翻译的异常。

目前已经发现核仁与早期胚胎发育和肿瘤发生都存在紧密的联系。

陈玲玲研究团队前期工作系统阐明,核仁由内而外存在三层超微精细结构,其中包含几十个内层和中间层组成的球型区域。该研究发现,核仁蛋白DDX21“抱团”以簇状球壳结构包裹在每一个中间层结构的外面。

DDX21分子存在可以相互影响的分子内和分子间相互作用,较强的分子间相互作用导致蛋白高度聚集,压缩核仁内层和中间层区域的大小和分子的“流动性”。

之前发现的长非编码RNA家族中的一员SLERT可以与DDX21结合,使DDX21分子构象由开放转为闭合,DDX21分子内相互作用增加,分子间聚集作用降低,减弱DDX21对核仁内层和中间层区域大小的抑制作用,使核仁中间层以内的空间环境维持疏松状态。

研究人员利用全内反射荧光显微镜在单分子水平发现,DDX21在较低浓度就能形成数百个蛋白分子组成的簇状聚集,并且卷曲缠绕核糖体DNA,使核糖体RNA正常“产生”受阻。

SLERT促进DDX21闭合构象,增大DDX21的流动性,可以阻止DDX21对核糖体DNA的包裹,保证RNA聚合酶I与核糖体DNA结合转录生成核糖体RNA,维持核仁功能正常运转,进而顺利组装核糖体。

长非编码RNA通常以低剂量形式参与细胞命运活动。研究发现,低剂量的SLERT却可以调控高剂量的DDX21分子,这是如何实现的呢?

体外实验表明,SLERT对DDX21聚集体的解聚作用随SLERT浓度升高和反应时间延长而增强,并且SLERT倾向于结合开放构象的DDX21,将其诱导为闭合状态后再“解绑”,转而结合新的具有开放构象的DDX21,开启下一个功能循环,从而使低剂量的SLERT作为“RNA分子伴侣”协助DDX21发生构象改变,调控DDX21的多聚状态。

该研究首次揭示RNA分子伴侣跨越数量级调控核仁蛋白质相分离特性,维持细胞核仁正常的形态功能,对理解长非编码RNA分子机制和无膜细胞小体功能具有重大意义。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)陈玲玲研究组博士研究生吴曼、许光和刘珈泉研究组博士研究生韩冲为该论文的共同第一作者,陈玲玲研究员、刘珈泉研究员为该论文的共同通讯作者。

该工作获得来自基金委、中科院、科技部和上海市科委的经费支持。

图片来源:中科院分子细胞科学卓越创新中心

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