浙江大学揭示孤儿GPCR调控神经病理性疼痛的分子细胞机制

该研究表明,初级感觉神经元中GPR151/ P2X3在神经损伤诱发神经病理性疼痛中起着关键作用,可能是治疗临床相关神经病理性疼痛的潜在靶点。

神经病理性疼痛是一个日益严重的临床问题,影响着全球大约5-10%的人口;但目前神经病理性疼痛由于机制不清而难以治疗,因此迫切需要寻找新的有效治疗靶点。G蛋白偶联受体(GPCR)是一类七次跨膜蛋白超家族,在细胞信号转导中起着重要作用,广泛参与包括痛觉在内的生理和病理过程。FDA批准的药物中有1/3靶向GPCR,使得GPCR成为寻找新治疗靶点的潜在候选目标。

2021年7月9日,国际知名学术期刊《Brain》在线发表了浙江大学医学院脑科学与脑医学学院徐贞仲团队的研究论文“GPR151 in nociceptors modulates neuropathic pain via regulating P2X3 function and microglial activation”。该研究首次揭示了初级感觉神经元中孤儿G蛋白偶联受体GPR151通过调节P2X3功能和小胶质细胞激活来调控神经病理性疼痛的分子细胞机制(图1)。

图1. GPR151通过调节P2X3功能和小胶质细胞激活来调控神经病理性疼痛

孤儿GPCR是一类功能和内源性配体尚不清楚的GPCR受体。本研究发现孤儿受体GPR151在背根神经节(DRG)中选择性表达于非肽能伤害性C类感觉神经元中,神经损伤后其表达高度上调;研究人员利用CRISPR/Cas9技术在成年小鼠伤害性感觉神经元中条件性敲除Gpr151(图2),可以有效缓解神经损伤诱发的神经病理性疼痛,但不影响正常的基础痛域;条件性敲除Gpr151可显著抑制神经损伤诱导的DRG神经元超兴奋性、集落刺激因子1(CSF1)上调和脊髓小胶质细胞激活(图1)。进一步的研究发现,GPR151与P2X3离子通道高度共定位,并且促进P2X3在神经病理性疼痛中的功能活动,如P2X3介导的钙升高和自发痛行为。而敲降DRG中的P2X3可有效逆转神经损伤诱导的CSF1上调、脊髓小胶质细胞激活和神经病理性疼痛。 

图2. 基于CRISPR/Cas9在成年小鼠伤害性感觉神经元中条件性敲除Gpr151

该研究表明,初级感觉神经元中GPR151/ P2X3在神经损伤诱发神经病理性疼痛中起着关键作用,可能是治疗临床相关神经病理性疼痛的潜在靶点。

这项工作在浙江大学医学院完成;第一作者为博士生夏利平,通讯作者为徐贞仲教授。该研究工作得到了浙江大学医学院胡海岚教授、段树民院士、陈家东教授,中科院分子细胞科学卓越创新中心鲍岚研究员的大力支持。该研究主要受国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中国博士后基金等资助。

论文链接:

Xia LP, Luo H, Ma Q, Xie YK, Li W, Hu H, Xu ZZ#. (2021) GPR151 in nociceptors modulates neuropathic pain via regulating P2X3 function and microglial activation. 

Brain. https://doi.org/10.1093/brain/awab245

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