全球约2.57亿乙肝感染者!武汉大学发现乙肝病毒感染调控新机制

本研究阐明了SART1抗乙肝病毒的新机制-通过调控HBV cccDNA转录发挥抗病毒功能。这一发现不仅增加了对乙肝病毒cccDNA转录调控的认识,也为开发抗乙肝病毒药物提供理论基础。

近日,武汉大学基础医学院医学病毒学研究所、病毒学国家重点实验室固定PI夏宇尘教授课题组在国际肝脏病学权威期刊《Journal of Hepatology 》(IF=25.083)发表题为Novel function of SART1 in HNF4α transcriptional regulation contributes to its antiviral role during HBV infection的研究论文。该研究阐明了宿主因子SART1(Spliceosome associated factor 1,剪接体相关因子1)抑制乙肝病毒(HBV)感染的分子机制,为抗病毒治疗提供了新靶点。

全球约有2.57亿慢性乙肝感染者,其中大约三分之一在中国。乙肝病毒感染者发生肝硬化和肝癌的几率高,我国每年约有30-40万人死于乙肝病毒导致的肝硬化及肝癌。虽然目前有针对乙肝病毒的疫苗和药物,但慢性乙型肝炎仍无法被治愈。因此,迫切需要寻找新的药物靶点来清除乙肝病毒。乙肝病毒感染肝脏后,会形成病毒自己的小染色体-共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA作为病毒复制的模板在被感染的细胞中长期稳定存在,现有药物无法将其彻底清除。全面深入地了解cccDNA的调控机制不仅可以加深对乙肝病毒宿主互作机制的了解,而且有助于发现新的抗病毒靶点、为开发未来新的治疗药物提供理论基础。

SART1在细胞招募U4/U6.U5核糖核酸到剪接体的过程中发挥至关重要的作用。研究人员在HBV体外感染的细胞模型中发现,通过siRNA 或shRNA下调SART1的表达使得HBV RNA、抗原水平和新生病毒颗粒显著增加,但并不影响cccDNA;而SART1的过表达会引起乙肝病毒的转录和复制的显著抑制。这一结果在AAV-HBV小鼠模型中得到了验证。早期研究表明SART1课调控干扰素相关基因的表达,为探索其抗乙肝病毒机制,研究人员利用Janus kinases抑制剂 Tofacitinib或干扰素受体IFNAR2敲除两种方法来抑制干扰素通路。结果表明虽然SART1可以调控干扰素相关基因,但其对乙肝病毒的抑制作用并不依赖于干扰素通路。进一步探索SART1对HBV 转录影响的作用机制,通过HBV启动子实验,研究人员发现SART1影响了HBV核心启动子的活性。通过筛选已知的HBV转录因子,研究人员发现SART1抑制了肝细胞转录因子HNF4α的表达。荧光素酶报告和染色质免疫共沉淀实验表明,SART1通过HNF4α近端P1启动子元件的结合抑制了HNF4α的表达,从而影响乙肝病毒复制。研究人员通过一系列的截短突变进一步确认了SART1和HNF4α启动子原件的结合位点。本研究阐明了SART1抗乙肝病毒的新机制-通过调控HBV cccDNA转录发挥抗病毒功能。这一发现不仅增加了对乙肝病毒cccDNA转录调控的认识,也为开发抗乙肝病毒药物提供理论基础。

该论文第一作者为武汉大学基础医学院2019级博士研究生滕燕,华中科技大学同济医院呼吸内科副主任医师李咏为该论文共同通讯作者,武汉大学夏宇尘教授为最后通讯作者。夏宇尘教授2018年回国后一直致力于病毒性肝炎的研究,该研究该工作得到国家自然科学基金 (81971936)、吉利德亚洲肝病研究基金、中央高校基本科研业务费专项资金、湖北省医学青年拔尖人才、湖北省创新研究群体(2020CFA015)、湖北省卫健委创新群体(WJ2021C002)、病毒学国家重点实验室开放基金(2019KF003)等项目资助。

全文链接:https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)01888-2/fulltext

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