申康党委系统医务专家曾溢滔:奋力奔跑在中国遗传医学发展最前沿

“我和黄淑帧教授分析了经典的转基因动物技术路线上的缺陷,创建了以“整合胚移植”为技术基础的转基因羊的全新技术路线。运用这套技术路线,乳汁中具有人凝血因子IX活性的转基因山羊于1998年问世。”

今年是中国共产党成立100周年。

为回顾党的百年历程中上海医疗卫生事业发展,上海申康医院发展中心和文汇报联合开设“申康党委系统医务专家口述历史”专栏,进一步挖掘红色故事,传承红色基因,展现一代代医务工作者在党的领导下赓续光荣传统,践行医者使命,锐意进取、砥砺前行的精神风貌,绘就一幅幅党旗在市级医院一线高高飘扬的动人画卷。

口述人:曾溢滔,中国工程院院士、上海医学遗传研究所创始人

“浪奔浪流,万里滔滔江水永不休……”在上海市儿童医院建院80周年庆祝晚会上,我带领上海医学遗传研究所全体同仁高歌一曲《上海滩》。这句百转千回、气象万千的歌词恰好正是我国医学遗传学这段波澜壮阔、气势恢宏的历史的真实写照。

我所在的上海医学遗传所从最初一间20平方米的小房间,至今发展成为有国际影响力的重点实验室,我们团队走过的艰辛科研道路及收获的一系列成果,都体现了党和国家对人民卫生事业和科学技术人才的高度重视。

小小“研究室”引发国际同行关注

我祖籍广东顺德,少年时就非常喜欢读书,老师和同学们称我是“那个读过图书馆每一本书的学生”。

1962年,我从复旦大学生物系本科毕业后考取了复旦大学遗传学研究所的研究生,一度从事针刺麻醉工作。直到1978年,改革春风吹遍神州大地,我也迎来了自己的“春天的故事”。受上海市卫生局委托,我在上海市儿童医院筹办了一期医学遗传学习班,邀请了几位著名教授前来授课。为配合授课,在上海市儿童医院的烧伤病房临时布置了一个示教实验室,这就是后来的上海市儿童医院医学遗传研究室。

研究室设备十分简陋,刚成立第三天,我们就接待了一位贫血原因不明的外国女留学生。我和夫人黄淑帧带着年幼的女儿曾凡一吃住在实验室,靠着一台自己制作的高压电泳仪,完成了病人的血红蛋白一级结构分析,诊断她罹患的是一种新型地中海贫血。

我们通过自制的高压电泳仪对病人的血样进行高压电泳分析,以及血红蛋白肽链“指纹图谱”分析和氨基酸序列测定,终于诊断出该留学生患有δβ+地中海贫血组合HbS(镰状细胞贫血)病。这是我国完成的首例血红蛋白化学一级结构分析。该项工作被邀请在中国遗传学会成立大会上作大会报告。

这项成果还引起国际同行的关注。从此,我们这个小小的研究室走上了国际科技竞争的舞台。后来,研究室也改制成为中国第一所医学遗传研究所——上海医学遗传研究所。

血红蛋白疾病中对人类健康危害最严重的是地中海贫血(简称地贫)。目前,地贫还没有根治的手段,产前基因诊断仍是杜绝患儿出生的最好方法。由此,早在20世纪80年代初,我们遗传所就率先在国内完成了地贫等常见遗传疾病的基因诊断和产前诊断。当一个个健康活泼的孩子在这些家庭中诞生时,感激不尽的父母给医学遗传研究室寄来孩子的照片,感恩地为孩子取名为“谢上海”“向上海”……20世纪90年初,我和遗传所团队根据自己对基因调控研究的结果,尝试通过羟基脲调控血红蛋白基因的表达来治疗β地中海贫血获得成功。

创建转基因羊全新技术路线,开辟研究新方向

上世纪80年代中后期,国务院批准了《高技术研究发展计划(“863”计划)纲要》。863计划有力地促进了中国高技术及其产业发展。在这个大背景下,我的学术生涯发生了一次重大的转折:尝试将医学遗传学、分子生物学和胚胎工程技术嫁接到农牧业研究的新领域,开展转基因羊的研究。我和黄淑帧教授分析了经典的转基因动物技术路线上的缺陷,创建了以“整合胚移植”为技术基础的转基因羊的全新技术路线。

1986年,北京农学院胡明信、吴学清教授夫妇看到关于我们遗传所应用分子生物学技术鉴定胎儿的性别对伴性遗传病基因产前诊断的报道,便找到了我和黄淑帧教授,希望合作研究奶牛性别控制技术。我们经过4年多的刻苦攻关,终于在1990年首次克隆了牛类性别决定基因SRY的核心序列,率先提出和实施通过检测奶牛胚胎的SRY基因来鉴定其性别的思路和技术方法,并与胡明信、吴学清教授等对209头奶牛胚胎进行性别鉴定和选择性地胚胎移植来控制奶牛的性别,为我国在这一领域走在国际前列做出了卓越的贡献。

1984年,施履吉院士在国际上第一次提出了通过转基因动物制作乳腺生物反应器来表达外源基因的构想,然而这一原创性科研工作受当时客观条件所限,未能完全实现。1992年,国外首例携带有药物蛋白的转基因羊出世,一个中国科学家的原创思想,却首先在国外形成雏形,这令我感到十分痛心。我密切关注着国际这一领域的最新动向和发展态势,多次登门与施院士讨论,还实地考察了美国和日本等国的有关研究机构和企业,经过深思熟虑,下决心制订了一项长远的动物转基因制药研究规划。

为了实现自己的理想,必须建设一个完全自主掌控的转基因大动物实验基地。1993年初,在上级领导的支持下,我们以“农-科联合体”的形式果断地接收了一个濒于破产倒闭的养牛场,用了不到3年的时间就将它转亏为盈;还根据上海多雨、地潮等实际情况,亲自设计、建造了获得专利的羊棚,实行高架养羊;把养牛场逐渐改建成了一个能为转基因动物研发服务的大动物试验场。我们的第一个目标是开展转基因羊的研究,

但是,转基因羊研究难度极大,成功率极低。我和黄淑帧教授分析了经典的转基因动物技术路线上的缺陷,创建了以“整合胚移植”为技术基础的转基因羊的全新技术路线。运用这套技术路线,乳汁中具有人凝血因子IX活性的转基因山羊于1998年问世。

不甘人后永争第一,转化医学探新路

1999年2月19日,上海医学遗传研究所奉新动物试验场成功培育出我国第一头携带人血清白蛋白基因的转基因试管牛“滔滔”。通过转基因动物来生产药物是迄今人们所能想象得出最为有效、先进的系统。转基因动物就如一座“动物药厂”,其乳腺可以源源不断地分泌目的基因产物(药物蛋白)。不但产量高,而且表达的产物已经过充分修饰和加工,具有稳定的生物活性。作为生物反应器的转基因动物又可无限繁殖,具有成本低、周期短和效益好的优点。

“滔滔”诞生后,在全国引起了巨大反响,包括文汇报等20多家媒体进行了报道。这项研究被评为中国1999 年十大科技进展—十大基础研究成果,并名列榜首。

对于市场需求量很大或生物学活性要求很高的产品,动物乳腺生物反应器是首选的生产体系。与传统的制药模式相比,转基因动物乳腺生物反应器制药具有生产成本低、效益高、产量高、稳定性好,而且产品可以进行正确的翻译后修饰等独特的优越性,有望成为本世纪新型生物产业。

2003年3月,上海市儿童医院上海医学遗传研究所进入上海交通大学,冠名为上海交通大学医学遗传研究所,这是医学遗传所发展史上的又一个里程碑。科研人员从建所初期的15人发展到今天的40多人,还从国内外引进了学有所成的学科带头人和学术骨干。

风雨沧桑、壮志未休。上海医学遗传所从最初一间20平方米的小房间,发展成为今天有国际影响力的重点实验室,从中能感受到一种艰苦奋斗、自强不息、不甘人后、永争第一的精神,而这,正是在中国共产党的领导下,中国人民筚路蓝缕、勇往直前,书写下百年波澜壮阔历史的真实写照。

我相信,只要坚持这种精神,我们的未来一定会更加绚丽、更加辉煌。在中国共产党的坚强领导下,医学遗传事业必将后继有人、前途远大。

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