一文详解“核酸疫苗”

我们打的疫苗究竟是什么?真的有用吗?

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随着新冠疫苗接种工作的推进,不少人已经陆续收到接种通知,预约接种新冠疫苗。但在接种疫苗的同时,不少人也发出质疑:我们打的疫苗究竟是什么?真的有用吗?其实,目前在研的新冠病毒疫苗类型十分丰富,包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗,另外还有重组亚单位、合成多肽、DNA等新冠疫苗均在研制中。每一种疫苗方式不同,优势也不同。

灭活疫苗是“基底”

灭活疫苗是最为传统的疫苗制备方法。灭活疫苗可简单理解为,通过向体内注入经过人工灭活的病原微生物或其代谢产物(抗原),人体可通过识别该抗原从而产生特异性抗体,一旦遭受外界特异性病毒入侵时,这些特异性抗体就会介导机体的防御功能,从而抵抗病毒的入侵。

灭活疫苗是较为成熟的技术,其安全性较好,但生产周期较长(60天以上),其免疫原性变弱,需要多次免疫从而加强疗效。已上市的灭活疫苗包括:乙型脑炎灭活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、狂犬病疫苗、霍乱疫苗等,可以说使用范围非常广泛。

图1:灭活疫苗(来源IMMUNOLOGY.org)

而新冠灭活疫苗,它含有失活病毒SARS-CoV-2,该灭活病毒依然保有一定抗原性,但却不会引发接种者感染新冠;它可被免疫系统识别,激活免疫应答。成功建立免疫记忆后,接种者的免疫系统可在未来的一段时间内,对新冠病毒存在免疫抵抗力。目前,Sinovac科兴生物、Sinopharm国药以及印度Bharat Biotech的新冠疫苗均属于灭活疫苗。

然而,由于灭活疫苗存在活性不足、生产周期长、载体转化率低等问题,不少国家已经开始研发最新疫苗类型…

表1:部分在研新冠疫苗临床试验[1]

核酸疫苗的开发是“大势所趋”

核酸疫苗作为新崛起的基因层面生物制品,在细菌、病毒、寄生虫、肿瘤等多种疾病的防控方面起到了至关重要的作用。近年来,随着各种新型疾病的出现,传统疫苗的弊端逐渐暴露,已无法满足人们的需求。弱毒疫苗、灭活疫苗等传统疫苗一般都是通过载体转化,免疫效率低下。有研究发现,弱毒疫苗还可能存在毒性残留,从而导致二次感染的风险。而核酸疫苗作为新型疫苗,可通过特定途径激活机体免疫机制,从而达到快速免疫的效果,与传统疫苗相比更加安全和高效[2]。

核酸疫苗主要分为DNA型疫苗和RNA型疫苗。DNA型疫苗多应用于肿瘤,而目前在研的新型新冠疫苗多属mRNA型疫苗。核酸疫苗的接种方法以及影响因素的调控对于诱发机体的抗原蛋白表达有很大影响,尤其是启动子和载体的选择。此外,核酸疫苗的接种方式多样,选择合适的核酸疫苗接种途径将有助于提高疫苗的转化率。在未来,核酸疫苗必将成为人类疾病防治等领域中一类不可缺少的生物制品,有广阔的应用前景。

表2:部分针对肿瘤的在研核酸疫苗(笔者整理)

mRNA疫苗有望成为快速对抗新冠变异的“硬核”疫苗

核酸疫苗本质上来说是把特定的病原微生物外源抗原编码基因(多采用DNA)序列的质粒载体注入特定宿主细胞内,在载体质粒的调控作用下,外源抗原基因转录出特定的抗原性mRNA(此过程通常需要强启动子参与),通过一系列的信号传递来产生功能性蛋白质,激活免疫应答。

目前,许多新冠疫苗研发公司研发的疫苗种类都是mRNA疫苗,而mRNA疫苗相较于灭活疫苗,具有十分明显的优势首先,由于mRNA疫苗不依赖细胞扩增,因此,其检测、质量控制相较简便;其次,由于节省了细胞培养、扩增的时间,大大提高疫苗产能,对于目前的状况,疫苗生产的速度也十分重要。目前mRNA疫苗作为第三代疫苗技术,是很多西方发达国家都在使用的技术路线疫苗。mRNA疫苗可以精准表达抗原,激活“体液+T细胞”的双重免疫机制,免疫原性强,不需要佐剂。

图2:新冠核酸疫苗概述(来源IMMUNOLOGY.org)

值得注意的是,2021年4月6日,顶级医学期刊新英格兰医学杂志(NEJM)发表了一篇来自美国国立卫生研究院(NIH)的通讯文章,报道了接种mRNA新冠疫苗(mRNA-1273)长达6个月的抗体衰减情况[3]。

图3:Anti body Persistence through 6 Month safter the Second Dose of mRNA-1273 Vaccine forCovid-19

该研究分析了33名接种两个剂量的mRNA-1273患者的血清,通过两种中和试验方法,假病毒中和试验和活病毒FRNT试验,发现在接种疫苗后长达6个月时间,各个年龄的mRNA-1273接种者的血清中和活性持续在ID50100及以上。研究中曲线可见,mRNA-1273在第二次接种7天后达到中和活性最高峰。

表3:mRNA-1273疫苗接种后SARS-CoV-2抗体结合和中和反应的时程

从该研究提供的抗体代谢动力学曲线可以看出,接种mRNA-1273后,血清中和抗体水平非常稳定,在接种的第209天,所有年龄组受试者体内的抗体活性均保持在较高水平。而且这一结果在三种不同类型的测试中都得到了验证。需要注意的是,随着年龄增长,抗体水平也确实有所下降。

写在最后

基于mRNA疫苗的优势,世界卫生组织(WHO)已批准mRNA疫苗的紧急使用,目前已有包括美国、英国、中国香港等68个国家和地区引入了mRNA疫苗。但即使mRNA疫苗如此优越,仍然存在不少弊端。

首先,从作用原理上看,当mRNA疫苗注射到宿主体内后,外源抗原序列片段有一定几率被错误地整合到机体细胞基因组中,引起机体的病变[2]。其次,从技术上看,RNA自身具有不稳定性,mRNA进入体内很可能会被降解,所以需要借用额外载体送达等;此外,运输和储藏时可能需要非常严格且低的温度条件,这将是研发上的一个很大的挑战。

但不可否认的是,目前大热的多款mRNA疫苗的临床试验报告中,其产生的抗体可在体内维持至少6个月,有专家认为:“随着对新冠疫苗接种后抗体和免疫力的其他相关因素的研究推进,预计我们将观察到免疫力会持续更长的时间[4]。”可以预见,mRNA疫苗代表了世界领先的核酸疫苗路线,和传统技术路线疫苗共同构成疫苗研发的联合方阵,将为全球抗疫的决定性胜利带来曙光。

参考资料:

1.邢凯,etal.,COVID-19疫苗的有效性和安全性的系统评价.中国当代儿科杂志,2021.23(03):p.221-228.

2.李伟,曹文婧,and程勇翔,核酸疫苗最新研究进展.当代畜牧,2020(09):p.16-19.

3.Doria-Rose,N.,etal.,Anti body Persistence through 6 Month safter the Second Dose of mRNA-1273 Vaccine for Covid-19.NEnglJMed,2021.

4.医学新视点,新冠疫苗“管用”多久?NEJM发表mRNA疫苗保护持久性数据.医学新视点,2021.


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