银杏叶乱象惊醒药企 提取物市场欲涅槃重生

针对银杏叶事件,本文试图对此事件进行梳理、归纳与分析,从而引发思考,以警示行业严守法规,用诚信生产与经营来确保药品和保健食品安全有效。

2015年5月,因企业擅自改变银杏叶提取物生产工艺所引发行业轩然大波的“银杏叶事件”,不断牵连出新的下游制药、保健品企业,国家食品药品监督管理总局(以下简称CFDA)开展银杏叶药品和保健食品专项治理行动,旨在彻底净化银杏叶药品市场,严厉打击各种违法、违规行为,维护公众用药安全。本文试图对此事件进行梳理、归纳与分析,从而引发思考,以警示行业严守法规,用诚信生产与经营来确保药品和保健食品安全有效。

银杏叶事件

1.1起因

2015年5月8~10日,CFDA组织湖南省食品药品监督管理局对万邦德(湖南)天然药物有限公司进行了飞行检查,发现存在违规购进银杏叶提取物投料生产银杏叶片和银杏叶胶囊,生产管理混乱,伪造物料购进台帐及银杏叶提取物的批生产记录、批检验记录等问题。

2015年5月9~11日,CFDA组织广西自治区食品药品监督管理局对桂林兴达药业有限公司进行了飞行检查,发现擅自改变提取工艺生产银杏叶提取物,由稀醇提取改为3%盐酸提取;从不具备资质企业违规购进银杏叶提取物,且其提取工艺也为3%盐酸提取;将非法银杏叶提取物用于银杏叶片生产并销售;将外购的银杏叶提取物重新更换该厂标签后销售给其他药品生产企业;伪造批生产、物料管理记录。“银杏叶事件”违规违法行为。

1.2治理行动

CFDA综合各种手段在全国范围内掀起一场针对“问题”银杏叶提取物安全性风险的彻查风暴,各地的药监局纷纷开始查封、下架相关含有问题企业的银杏叶提取物的系列产品。从CFDA的执法决心来看,银杏叶药品和保健食品市场将出现较大范围的震荡。

从2015年5月19日截至11月5日,CFDA以通告、通知和公告等形式发布37次有关“银杏叶”的专项治理的文件,仅6月8日就发布了4次公告。主要治理情况如下(数据与信息来源于CFDA官网)。

1.2.1开展银杏叶药品/保健食品专项治理行动

CFDA5月19日发布了《关于桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品的通告》。5月20日发布银杏叶药品专项治理的通知,对所有银杏叶提取物和银杏叶制剂生产企业进行全面检查,重点检查擅自改变提取工艺、非法添加相关物质、从不具备资质企业购进银杏叶提取物等违法行为。5月21日召开电视电话会议,进一步部署银杏叶药品专项治理工作。强调要对已有案件线索一查到底,对从桂林兴达药业有限公司购买非法银杏叶提取物的24家药品生产企业,逐一核查,一经发现问题立即采取停售停用、查清流向、召回产品、暂停生产等措施,依法严肃处罚企业违法行为。要求充分认识当前银杏叶药品问题的严重性,采取有力措施加以治理,彻底净化银杏叶药品市场,严厉打击各种违法违规行为,维护公众用药安全。

5月25日向最高法、最高检、公安部、监察部通报桂林兴达药业有限公司等企业违法生产销售银杏叶药品案件查处情况。5月29日飞行检查查明,宁波立华制药有限公司从不具备资质的企业购进部分批次银杏叶提取物,并以本企业名义销售给其他药品生产企业,其行为涉嫌违法。6月4日颁布银杏叶提取物、银杏叶片及银杏叶胶囊中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法,应对银杏叶提取物生产中的违规环节。

6月8日①按照补充检验方法,银杏叶药品生产过程中改变提取工艺、非法添加等违法行为将被检出;②各银杏叶提取物生产企业(含未取得药品生产许可证的提取物生产企业)、银杏叶药品制剂生产企业要根据补充检验标准,对本企业自2014年1月1日以来生产的所有银杏叶提取物、银杏叶片和银杏叶胶囊逐批进行自检;③所有使用银杏叶提取物生产保健食品的企业要根据注册申报的银杏叶提取物生产工艺和质量标准立即开展自查。

6月10日对使用银杏叶提取物生产保健食品的企业开展执法检查。8月10日颁布银杏叶软胶囊、滴丸、舒血宁注射液及其银杏叶提取物注射液、银杏达莫注射液、银杏叶滴剂中游离槲皮素、山柰素、异鼠李素检查项补充检验方法和银杏叶提取物、银杏叶片及银杏叶胶囊中槐角苷检查项补充检验方法。

9月10日开展第3阶段银杏叶药品专项监督抽检。旨在第1、2阶段银杏叶药品专项监督抽验的基础上,对已检出的不合格药品按《槐角苷检查项补充检验方法》进行检验,为后续银杏叶药品案件查处工作提供技术支持。

1.2.2银杏叶药品专项监督自检和抽验情况

CFDA对药品检验情况进行通告,6月22日,90家银杏叶提取物、银杏叶片(含分散片)和银杏叶胶囊生产企业,产品共5161批次进行了自验,不合格产品批次2335批,占全部批次的45%;不合格产品的企业55家(占比61.1%),其中全部批次产品不合格的企业30家(占比33.3%),其中部分批次产品不合格的企业25家(占比27.8%)。

7月2日,在第1批抽验284批,其中检出不合格药品67批,占全部产品的23.6%,涉及24家药品生产企业。

7月31日,在第2批抽验的194批药品中检出不合格药品118批(60.8%),涉及31家药品生产企业。有29家企业102批药品为企业自检不合格,抽验结果与企业自检结果一致。4家企业16批药品企业自检合格,监督抽验结果不合格。经深入调查确认,黑龙江天宏药业股份有限公司、吉林省跨海生化药业制造有限公司、宁波立华制药有限公司存在调换留样伪造证据、逃避监管的违法行为。

9月8日,查明湖北午时药业股份有限公司报告虚假自检结果,同时伪造批生产检验记录,调换留样样品,致使CFDA在《关于90家银杏叶提取物和银杏叶药品生产企业自检情况的通告》(2015年第24号)中将该企业列入自检全部合格企业名单。

10月15日,共检验168批样品,包括银杏叶软胶囊38批、银杏叶滴丸24批、舒血宁注射液62批、银杏叶提取物注射液7批、银杏达莫注射液36批、银杏叶滴剂1批。其中,检出不合格银杏叶软胶囊16批,不合格的药品生产企业有3家;不合格银杏叶滴丸13批,不合格的药品生产企业1家。舒血宁注射液、银杏叶提取物注射液、银杏达莫注射液、银杏叶滴剂4个品种未检出不合格产品。

10月15日,在第1、2阶段检出不合格的185批银杏叶药品中,共有125批药品检出槐角苷,涉及27家企业,这些企业涉嫌非法添加或使用非法添加的银杏叶提取物用于银杏叶药品生产。

自验不合格率45%。综合两阶段银杏叶药品专项监督抽验情况,抽样企业覆盖率达到78%,产品批次覆盖率达到12%,抽验不合格率38.7%,抽验结果表明绝大多数药品生产企业自检结果可信。自检和抽验不合格药品涉及57家药品生产企业,占全部被检企业62%。不合格的银杏叶药品中槐角苷检出率67.6%,涉及27家企业。银杏叶软胶囊不合格率42.1%,银杏叶滴丸不合格率54.2%;舒血宁注射液等3种注射剂未检出不合格产品。

1.2.3专项监督保健食品情况

CFDA对保健食品自检等进行通告,7月3日,全国共有168家使用银杏叶提取物生产保健食品企业报送了自查情况。其中,157家企业使用银杏叶提取物生产了保健食品,自检银杏叶提取物原料359批次,其中,328批次合格,13批次不合格,18批次尚在检验中;不合格银杏叶提取物原料涉及8家保健食品企业。7月7日,排查203家使用银杏叶提取物生产保健食品的企业,其中在产企业129家中,有12家购进使用不合格银杏叶提取物原料。检查发现涉嫌不合格原料5.94吨,不合格保健食品30.864吨。

1.2.4银杏叶提取物产品检测结果

具体结果见表1~4。银杏叶提取物产品自检信息显示,7家企业全部批次产品不合格53批;8家企业部分批次产品不合格77批,合格225批;20家企业全部批次产品合格959批;共计1314批,合计不合格批次130批,合格批次1

184批,不合格批次占比9.89%,全部批次产品不合格企业占比20.00%,部分批次产品不合格企业占比22.85%,产品不合格企业占比42.85%。

目前,银杏叶口服制剂国产药品的批文有118个,近半数企业涉事其中,涉上市公司已达11家,波及247个保健品企业。规模约45亿元的银杏叶制剂市场受到影响。同时,问题药品(保健食品)的流向复杂,全国26个省市2万多家医院被波及,还有难以清查的保健食品销售终端,全部召回并不容易。

1.3处罚

CFDA于2015年11月5日发布了《关于对违法生产销售银杏叶提取物及制剂行为处罚意见的公告》(2015年第219号),对违法生产销售银杏叶提取物及制剂行为提出了分类处罚原则,见图3~5(信息来源于CFDA官网)。

银杏叶事件分析与思考

2.1应用与市场

2.1.1银杏叶制剂

银杏叶的现代开发与应用研究始于德国,主要作用于脑部、周边等血液循环障碍,对失智症、血管性痴呆、老年性痴呆有较好疗效。银杏叶提取物制剂与保健食品可谓是当今世界市场上最热门的植物药产品之一。自20世纪60年代国外科学家率先从中国古老树种——银杏的树叶里提取出具有抗心脑血管疾病的成分银杏黄酮与银杏萜内酯以后,全球各种银杏制剂加上形形色色的银杏

保健食品与含银杏叶提取物的化妆品等充满市场,在心血管疾病发病率较高的美国、西欧及北欧等全世界至少有130多个国家在销售银杏叶提取物制剂。2013年,银杏叶制剂全球销售额高达70亿美元。在我国医院处方药和零售药市场中,银杏叶制剂在心血管疾病和神经内科多种疾病的联合用药中占据重要地位,是载入《2009年国家医保目录》《国家基本药物目录》(2012年)(银杏叶胶囊、片、滴丸)、《低价药目录》(银杏叶片、胶囊)的药物。

自20世纪90年代起,银杏叶提取物制剂一直是治疗脑血管疾病的首选药,我国银杏叶提取物制剂年销售额从2000年的6亿发展到2007年的22亿,2011年估计超过50亿,成为心脑血管领域植物药领先品种之一。2015年《法治周末》报道,行业数据显示,2013年,国内医院脑血管及抗痴呆药物市场已达到225亿元,其中银杏叶制剂市场占据了20%,约为45亿元。此外,银杏叶提取物销售市场已达到10亿元市场规模,是中药“重磅炸弹”型超级品种。对这一品种采取有力措施加以治理,彻底净化市场,将对中药产业起到示范性效果。

2.1.2银杏叶提取物

中国是全球第一大银杏叶提取物生产国,行业产能占全球总产能的50%以上,2013年中国银杏叶提取物产量达到348.6吨,占全球同期总产量的48.5%(图6)。到2014年全球银杏提取物产量达到888.8吨。

图6

国内银杏叶提取物加工企业有100多家,但银杏加工产业呈高度分散状态,而且因内需不足,我国绝大部分银杏叶提取物产量只能用来出口,有数据显示,前几年我国银杏叶提取物出口约占国内银杏叶提取物总产量的80%。国产银杏叶提取物企业多沦为初级的原料供应商,处在产业链的底层,在国际市场上议价能力低下。

银杏叶提取物是市场需求巨大且供应比较稳定的品种,但我国与国际需求的银杏叶提取物规格尚未接轨,符合出口级别的银杏叶提取物尚且不多,这与日韩两国近几年来银杏叶提取物出口增长较快,且质量普遍优于我国产品形成鲜明对照。但同时给银杏叶提取物供应走高端市场路线的企业带来机遇。此次行业整治为今后我国银杏叶提取物企业也能生产出高质量的产品奠定基础,使银杏叶提取物产业迎来一个高速增长期。

2.2发生“银杏叶事件”的原因

2.2.1质量标准不完善

银杏叶提取物中黄酮类和萜内酯是活性成分,银杏酸类为有毒成分。《中国药典》项下主要指标规定见表5。

总黄酮醇苷的量测定采用甲醇-25%盐酸溶液(4∶1)加热回流30min,将黄酮醇苷水解为苷元(图7),再加上原游离的3个苷元来计算总量。

总黄酮醇苷量=(槲皮素量+山柰素量+异鼠李素量)×2.51。1993年,Stichet首先提出以转化因子槲皮素(2.51)、山柰素(2.64)、异鼠李素(2.39)概念来计算总黄酮醇苷的量,上述转化因子是根据银杏叶黄酮苷中认为活性最强的桂皮酰黄酮苷(cinnamoylflavonolglycosides)的平均相对分子质量760与苷元的相对分子质量换算而来;《美国药典》以转化因子槲皮素(2.504)、山柰素(2.588)、异鼠李素(2.437)或平均转化因子2.51计算总黄酮醇苷的量,这些转化因子以黄酮醇苷756.7的平均相对分子质量换算而来,银杏叶及其制剂黄酮的量国内外标准已普遍采用这一系数计算。但此检测方法不足以在识假、辨假方面发挥作用,给改变工艺和添加非法物质带来可乘之机。萜内酯化合物为银杏叶的特征成分,是一类罕见的天然化合物,迄今尚未发现其存在于其他植物中,不存在非法添加问题。行业标准长期处于真空状态,以及国家药典银杏叶提取标准流程长期不被生产企业所执行,导致整个行业处于长期混乱无序的状态,然而由于植物提取物作为刚性需求产品,世界主要经济体对其需求非常旺盛,导致不断增长的市场规模掩盖了标准缺失给行业带来的负面影响。针对这次银杏叶提取物事件CFDA颁布了2个补充检查方法(表5)来监控行业中广泛存在的工艺改变和非法添加问题。CFDA称,擅自改变提取工艺存在“分解药品有效成分,影响药品疗效”风险,但由于缺乏临床数据,目前并不清楚会产生什么具体危害。而盐酸代替乙醇生产的银杏叶提取物制药(保健食品)究竟会对人体产生哪些健康危害还有待进一步研究。

2.2.2暴利的诱惑

我国现行银杏叶提取物标准不能检测出“工艺过程的改变”,而改用盐酸提取具体能够节约多少成本,业内人士大多对此都讳莫如深。有媒体公开指出,如果改用3%盐酸提取,每吨能够节约4000元成本;不仅能降低成本,还能提高得率。用稀乙醇生产1吨银杏叶提取物,需要约1周时间,1年也就几吨的产量。改用盐酸提取,可以缩短基础工艺流程时间。此外,仅从这一销售路径来看,不具备资格的企业生产的银杏叶提取物,经过3次具有一定规模的企业“倒卖”,其中的利润可见一斑。此外,如果产品本身不达标,也可以通过其他的化学手段来弥补。目前市场上仍然有部分不良企业的银杏叶提取物靠添加芦丁、槲皮素等黄酮提取物,甚至完全以芦丁勾兑,以达到24%总黄酮醇苷的标准。添加物质主要有豆科植物槐SophorajaponicaL.的干燥花蕾及成熟果实的提取物,前者称槐米,后者称槐角,或者从槐米提取分离纯化的芦丁、槲皮素。《中国药典》2015年版一部规定槐米含总黄酮不得少于20.0%;槐米含芦丁不得少于15.0%。槐角含槐角苷(属异黄酮类)不得少于4.0%,同时它们提取工艺简单、成本低廉,查询阿里巴巴网,槐米提取物80~100元/kg,含95%芦丁240~300元/kg,含98%芦丁500~550元/kg,含98%槲皮素400~550元/kg;槐米提取物(槲皮素-芦丁10∶1)140元/kg;槐角提取物60~85元/kg,可见非法添加或勾兑成本之低且简便。不法之商利用上述廉价物质非法添加牟取暴利。诚信的缺失和暴利的诱惑,经营者敢于铤而走险,擅自改变银杏叶提取物生产工艺和非法添加,以身试法。

2.2.3缺乏有效监管

银杏叶提取物事件进一步凸显加强提取物生产监管的必要性,银杏叶提取物违规提取是一直以来就存在的问题,不是这两年才出现的,而且有问题的不仅是银杏叶提取物。相比于药品而言,我国对于保健食品的监管力度更为薄弱,对于原材料的生产工艺没有审查,缺乏统一执行的质量标准,CFDA在2014年开始要求保健食品生产要符合GMP标准,但是事实上对于保健食品生产企业并不存在GMP认证,也没有相应的审查,处于监管真空状态。

药材种植、采收、加工、贮藏、药材市场流通、植物提取、制药企业生产等都将影响到银杏叶药效的有效发挥,需要每一个环节的生产质量保证。目前中药行业的监管体系中,农业部、CFDA、卫计委、工商总局、公安部在中药市场的监管流程中都有一定的职责范围,并在必要时候采取联合执法的监管方式。不同的部门监管标准也涉及各个环节脱钩的问题。这种监管本身就是不合理的,目前中药的加工、生产、销售经营存在一个“九龙治水”的问题。监管应当是全程而具有连贯性的,而不是严打或者突击式的。

这次监管部门集中整治银杏叶提取物及其制剂,对市场的影响或是“里程碑”式的,短期内或使这个行业的进入门槛提高。

2.3如何杜绝此类事件的发生

2.3.1强化监管

中药提取和提取物是保证中药质量可控、安全有效的前提和物质基础。近年来,随着中药生产的规模化和集约化发展,中药提取或外购中药提取物环节存在的问题比较突出,给中药的质量安全带来隐患。为加强中药提取和提取物的监督管理,规范中药生产行为,保证中成药质量安全有效,CFDA于2014年7月29日发布“关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知”,对单独国家药品标准的中药提取物实施备案管理,对不属于备案管理的中药提取物,应自行提取等,推出了一系列强化监管措施。强制性要求自2016年1月1日起,凡不具备中药提取能力的中成药生产企业,一律停止相应品种的生产,将很大程度上改变目前的植物提取物监管漏洞。

“银杏叶事件”仅仅是植物提取物中的一个事件,导致了国家对植物提取物市场的进一步规范和监管强化,这将令植物提取物市场更为有效、更为规范地发展。

CFDA要求所有使用银杏叶提取物生产保健食品的企业进行自查的内容包括:(1)是否从上述企业购进银杏叶提取物以及使用该原料生产成品及销售情况;(2)是否使用盐酸工艺银杏叶提取物生产保健食品;(3)是否违反批准的工艺和配方使用银杏叶及其提取物;(4)是否在使用的银杏叶提取物原料中违法添加其他物质;(5)是否未取得保健食品批准文号擅自生产含银杏叶及其提取物产品。值得注意的是,CFDA首次发布“用于保健食品生产的银杏叶提取物,必须与保健食品注册申报的银杏叶提取物生产工艺和质量标准一致”。强化保健食品的监管势在必行。

2.3.2诚信经营

“银杏叶事件”充分暴露了企业的诚信缺失。在经济全球化的现代市场经济时代,伴随着信息化的发展和网络经济的兴起,诚信已成为企业扩大交往、促进合作、走向世界的通行证;由诚信而带来的利益和由不诚信而导致的损害,将因经济全球化而成倍放大。

2.3.3制订缜密的质量标准

应对银杏叶提取物生产中的违规环节,CFDA颁布了2个补充检查方法,但并不是最有效的方法。最佳解决造假问题的方法是建立银杏叶总黄酮对照/特征/谱效指纹图谱,归属8个桂皮酰黄酮苷和原花青素类特征峰的化学成分,半定量规定槲皮素、山柰素、异鼠李素峰面积及其比值,以及相似度不得低于0.90,制订提取物及其制剂严谨与缜密的质量标准来严控质量,杜绝造假。

2.3.4提升标准

银杏叶及其制剂在国际上执行的是欧美标准,德法企业成为行业的标竿和领头羊,是制定游戏规则的,可以通过提高门槛、提高标准来限制其他企业的准入,消弱对手的优势。《美国药典》2015USP38版收载的银杏叶提取物及其胶囊与片剂的质控标准是目前在执行的最高标准。21世纪以来我国银杏叶创新药物的研究已取得了长足进展,获得了重大成果,不落后于德国和法国并超越了他们的创新,在标准制订方面我国应有所作为与创新,包括银杏叶GLP种植标准、各生产环节GMP标准及其质量标准等一系列的标准化控制,形成本行业的技术壁垒,务必要不遗余力致力于制订出高于欧美的标准,在国际上占据绝对话语权,且制定游戏规则。

2.3.5品牌战略

据统计,2005—2006年,进口银杏叶制剂在国内市场占据主要份额,尤其是在注射剂方面,销售额一路领先。2007—2014年,国内企业加大了开发力度,逐渐扭转了外企主导市场的局面,国产制剂主导市场。据国内22个城市样本医院数据,2014年,银杏叶制剂生产企业共50多家,前10家企业销售额占91.4%。其中,前4位企业分别是威玛舒培博士药厂(德国),销售额1.32亿元;黑龙江珍宝岛制药,销售额1.29亿元;河北石家庄神威药业,销售额9740万元;北京双鹤药业,销售额7301万元,市场占比分别为16.9%、16.6%、12.5%、10.4%。德国威玛舒培博士药厂的银杏叶制剂2014年较同期增长率为27.1%,而国内4家企业的产品销售额较去年都有所下降。威玛舒培博士药厂生产的金纳多(120片/瓶,40mg/片)售价450元/瓶,而康恩贝药业生产的天宝宁(84片/瓶,40mg/片),售价53元/瓶,2个单价相差5.95倍;台湾济生化学制药厂股份有限公司生产的金纳多注射液(17.5mg/支)售价22元/支,而黑龙江珍宝岛药业股份有限公司生产的舒血宁注射液(17.5mg/支)售价5.5元/支,2个价格相差4.07倍,如果是威玛舒培博士药厂生产的差价也要在5倍以上,这充分反映了核心竞争力的品牌价值。另外值得一提的是,银杏叶制剂在2011—2014年样本医院100强药物中分别居第11、21、23和32位,名次逐年下降。经过10多年的发展,银杏叶制剂国内企业众多,竞争激烈,价格下降成为必然。

此次行业整治有可能实现行业洗牌,企业集中度提升。政府要有作为,强化质量管理,引导产业品牌构筑,形成与德国、法国等国外品牌产品竞争态势。运用品牌战略的利器,取得竞争优势并逐渐发展壮大,从而确保产业的长远发展。

2.3.6索赔、追责与处罚

从目前CFDA发布的处罚意见来看,如真能不折不扣执行,会对企业产生一定的威慑力,体现了违规以巨大成本为代价。对违法生产销售银杏叶提取物及制剂行为按情节严重程度分类处罚。没收违法生产、销售的产品和违法所得,并处罚款,吊销其《药品生产许可证》,撤销银杏叶药品批准证明文件,对企业法定代表人、企业负责人、质量负责人、生产负责人及其他有关人员中,负有直接责任的主管人员和其他人员涉嫌犯罪的,依法移送公安机关追究刑事责任。此次银杏叶事件确实对中药企业伤害很大,对中药企业的影响不亚于毒胶囊事件,如果不对源头企业采取重罚的方式,中药企业还将深受其害。

“银杏叶事件”让人们清醒地意识到只有上升到法律角度建立一整套行之有效的索赔、追责与处罚机制,才能有效减少此类事件的发生。

3结语

3.1产品质量

对产品质量不是依赖于检验发现问题,而应严格监管、强制执法、从重处罚、严厉打击、源头治理,企业生产与经营只有诚信守法才能确保产品质量不出问题。

3.2银杏叶事件带来的机遇

“银杏叶事件”将会令市场更加理性和规范地发展,植物提取物市场不仅不会被压缩,还会呈现更大的发展势头。而且,植物提取物市场将会迎来资本市场的青睐,这将助力植物提取物质量提高和市场更快发展。有战略眼光的企业家将能从微小的事件中获得发展的良机。

这个市场已经进入高速增长期,随着国家大健康目标的推进和全球对植物提取物系列产品的高度认可,植物提取物市场将会迎来更高的发展速度。相信随着国家逐步强化规范、引导,植物提取物将会成为一个高速良性发展的产业。

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