肺癌(奥希替尼耐药)继发MET扩增,不妨试试奥希替尼+沃利替尼

沃利替尼+奥希替尼联合方案的副作用更为普遍,但总体上来看不良反应是可控的。希望在后续的研究中能带给我们更多的临床数据以供参考。

自2017年奥希替尼在中国上市以来,成为了许多肺癌晚期EGFR阳性患者的“救命稻草”,因为它成功解决了第一代靶向耐药的难题。同时2019ESMO公布了一线使用奥希替尼研究结果,中位无疾病进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS),分别是18.9个月和38.6个月,打破靶向药物一年左右的中位耐药时间,大大延长患者的总生存期,创造了史上最长的PFS和OS记录。但是,奥希替尼也无法避免耐药,并且耐药后机制复杂,处理起来非常棘手。 奥希替尼一线耐药后约15%患者会出现MET扩增(1/2代耐药约5-10%),MET基因扩增是导致EGFR-TKIs耐药的主要元凶之一 。所以同时阻断MET及EGFR靶点变成了解决EGFR患者耐药的一大方案,特别是对于奥希替尼耐药后更是具有重大价值。今天,我们分享一篇近期发表在《Lancet》上关于“奥希替尼+沃利替尼治疗EGFR靶向耐药后出现MET扩增”的相关研究。 

耐药机制-了解  

Camidge将EGFR-TKI耐药分为4类,包括:①出现耐药突变,如T790M突变;②旁路激活,如C-MET扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化(epithelial to mesenchymal transformation,EMT);④下游信号通路激活,如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药,通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。

Engelman等于2007年首次提出原癌基因MET的扩増是第一代EGFR-TKI的一种继发性耐药机制。5%~20%的EGFR-TKI耐药是由C-MET所引起。MET扩增的耐药机制为MET与ErbB3结合,绕过EGFR激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡。MET扩增可致EGFR-TKI耐药,但此时EGFR通路仍然活跃,若要克服耐药,可在原有EGFR-TKI的基础上联合MET通路抑制剂。

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研究方法 TATTON 研究 是一项多臂、多中心、开放标签的IB期临床研究;纳入年龄≥18岁,既往治疗进展的EGFR敏感突变/MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者。共有四个队列,本次公布的是B、D两个扩展队列的初步研究。 B队列纳入144例患者,药物治疗剂量为奥希替尼80mg/d+沃利替尼600mg/d(经过方案修订后,体重不超过55kg则为300mg) ,具体入组人群为: B1: 之前接受过第3代EGFR TKI治疗的患者(69例) B2: 之前未接受过第3代EGFR TKI治疗且T790M阴性的患者(51例) B3: 之前未接受过第3代EGFR TKI治疗且T790M阳性的患者(18例) D队列纳入之前未接受过第3代EGFR TKI治疗且T790M阴性的患者42例,药物治疗剂量为奥希替尼80mg/d+沃利替尼300mg/d 。
  241589844319637 51001589844319762研究结果 B组 总人群客观缓解率(ORR)为48% ,其中B1为30%,B2为65%,B3为67%; 中位无进展生存期(PFS)为7.6个月,其中B1、B2和B3分别为5.4、9.0、11.0个月; 中位缓解持续时间(DOR)为9.5个月,B1、B2和B3分别为7.9、9.0、12.4个月。 总生存期(OS)数据未成熟。 D组 总人群客观缓解率(ORR)为64%; 中位无进展生存期(PFS)为9.1个月; 中位缓解持续时间(DOR)为8个月; 总生存期(OS)数据未成熟。
  88881589844319902 99041589844320210  12291589844321134  

PFS:B1、B2组

70821589844321357  

PFS:B3、D组

安全性 B队列中79例(57%)患者,D队列中16例(38%)患者发生了3级或以上不良事件。B队列115例(83%)患者,D队列25例(60%)患者发生了可能与沃利替尼相关的不良事件,B队列62例(45%)患者,D队列11例(26%)患者报告了严重不良事件。两例导致死亡的不良事件(急性肾衰竭和原因不明的死亡)可能与B队列治疗有关。 

小  结 

  1. 1. 首先靶向药耐药后,建议及时进行基因检测,明确耐药原因指导下一步治疗。

  2. 2. MET扩增是EGFR-TKI耐药的主要原因,对于这类患者以往除了化疗外几乎没有其他选择,沃利替尼+奥希替尼给这类患者提供了一个可供选择的方案。

  3. 3. 沃利替尼+奥希替尼联合方案的副作用更为普遍,但总体上来看不良反应是可控的。希望在后续的研究中能带给我们更多的临床数据以供参考。 

参考资料

DOI:10.1016/S1470-2045(19)30785-5

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