科学家揭示喜欢吃甜食的神经环路

当你面对很多甜食的时候,你会选择最喜欢吃的,大脑中有一群神经元控制这个选择。

糖类几乎是所有动物的主要能量来源,因此在进化过程中大脑存在特定的神经环路用于识别、寻找、消耗糖类物质。
基本的味觉是酸、甜、苦、辣,这四种基本味觉由四种不同的味细胞感受,它们在舌面上的分布是不均匀的。感受甜味的味觉细胞主要集中在舌尖,因此该部位对甜味比较敏感,而对苦味敏感的部位在舌根。这就是零食平时舔一舔就能知道甜不甜,喝药喝到吞咽时才知道苦。

那么甜觉是怎么传到大脑中去的?在舌头上味蕾的存在特定的味觉受体细胞可以感知到甜味化合物,这种活性可被位于耳朵后面的神经节神经元捕捉到。这些神经元将来自舌头的味道信息发送到大脑中,当然这只是大脑感知甜觉的途径之一。

但是近年来研究发现即使缺乏受体细胞,动物也会对糖产生强烈的偏爱,表明其机制与味觉无关。那么动物对糖类物质的偏好就可能存在另外的机制了。
2020年4月15日美国哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学系Charles S. Zuker研究团队在顶级期刊Nature杂志上发表文章发现控制糖偏好的肠脑轴信号迷走神经(感知肠道信号)-孤束尾核(大脑作出反应)。

研究人员设计了一个很有意思的实验:一个瓶子装有葡萄糖溶液,另外一个瓶子装有人工甜味剂(也就是糖精)溶液,在最初的16个小时内小鼠饮用这两种溶液的频率差不多,但是在16小时以后小鼠更偏爱于喝葡萄糖溶液。

在抑郁症动物模型中模拟核心症状快感缺失就是利用糖水消耗率指标,但是大多数使用的是蔗糖,而在本实验中使用葡萄糖和糖精。它们之间有什么区别呢?蔗糖,是食糖的主要成分,有甜味,无气味,是重要的食品和甜味调味品;葡萄糖为无色晶体,有甜味但甜味不如蔗糖,是重要的能量来源;糖精,化学名为邻苯甲酰磺酰亚胺,是一种不含有热量的甜味剂。它为白色结晶性粉末,其甜度为蔗糖之300~500倍,是食品添加剂。

难道真是因为葡萄糖既有甜味又有热量,小鼠才会更喜欢吗?其实不是这样,研究人员进一步发现小鼠对不可代谢的葡萄糖类似物同样产生偏好,这就说明大脑信号系统识别糖分子本身,而不是其热量或代谢产物。
更让人感到意外的是,研究人员敲除甜觉受体细胞后小鼠依然表现出对糖的偏好。也就是说尽管小鼠不能尝出甜味,但是通过其他产生的反馈信号仍能促进小鼠摄食糖类。

那么这个事情就变得很有意思了。首先,小鼠天生喜爱甜味剂和糖类物质,甜味剂比糖类物质更甜,那么为什么喜欢糖类物质胜过甜味剂。其次,即便是不存在甜觉受体后小鼠依然喜欢糖类。有一种可能就是大脑中存在特定神经元群能够有效识别出两种物质的区别,并作出偏好选择。

孤束尾核(cNST)感知外周感觉信息传递给大脑,可能这个脑区参与上述信号传递。免疫荧光表明在葡萄糖溶液和不可代谢的葡萄糖类似物溶液中cNST神经元被大量激活,而在糖精溶液和水溶液中cNST神经元并未存在大量被激活。此外,通过AAV病毒关闭cNST神经元后,上述糖类偏好行为就不存在了,这就表明该脑区参与了小鼠对糖类物质的偏好选择。
(最近nature杂志上发表文章揭示了孤束核控制摄食行为新的神经环路,也属于肠脑轴,详细内容可点击:Nature揭示控制摄食的最新神经环路,或有助于减肥)

最近研究表明肠-脑轴是通过迷走神经将信息从肠传递到大脑的关键机制。因此研究人员认为可能是通过肠脑轴信号,而不是通过甜觉受体,调控对糖的偏好选择。因此他们在十二指肠球埋置导管,并通过导管输送糖类物质,进而直接刺激肠道,切断双侧迷走神经后小鼠并不能表现出对葡萄糖溶液和不可代谢的葡萄糖类似物溶液的偏好,说明肠脑轴信号参与上述过程。

研究人员利用导管向肠内输送糖类和糖精溶液,并利用单光子的miniscope动态观察迷走感觉神经元的钙离子变化,发现在输送葡萄糖溶液后小鼠迷走神经元表现出强烈的钙信号变化,这就表明迷走神经节能够感知肠道内糖相关信号。
研究人员进一步利用cre酶依赖的TRAP技术标记cNST中被糖类物质激活的神经元群,并在cNST注射逆行示踪病毒发现接受大量来自于迷走神经节神经元的输入,而在饮水和糖精溶液过程中cNST中被激活的神经元较少,同时接受来自于迷走神经节神经元的输入也较少。这就表明迷走神经将信号传递给cNST进而调控糖偏好行为。

前脑啡肽基因(PENK)在cNST富集表达,那么该脑区表达PENK的神经元是否参与糖偏好。研究人员发现约85%在葡萄糖溶液激活的cNST神经元中为PENK阳性神经元,进一步通过化学遗传学技术慢性激活cNST中PENK阳性神经元后可促进小鼠对葡萄糖溶液的摄取。

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