对英国前瞻性糖尿病研究机构关于二型糖尿病人健康结果模型的解读

评估不同疾病管理策略下的成本效益

当今计算机模拟模型正越来越多的被用于模拟二型糖尿病的进展,以及评估与不同疾病管理策略相关的终生结果。英国前瞻性糖尿病研究机构(UKPDS)研发了一套关于二型糖尿病患者健康结果评估的模型。模型主要用于估计糖尿病相关并发症的发生率,并且根据平均预期寿命以及质量调整寿命来量化结果。同时它们也可以用于评估二型糖尿病患者未来的医疗花费。但模型的主要目的在于评估不同疾病管理策略下的成本效益。现有模型将来自不同来源的数据综合成一系列的模块,通过系统方程来评估不同复杂情况的发生。例如,二型糖尿病进展的第一个模型包括心血管疾病、视力疾病、肾功能疾病以及神经病变的不同独立模块。并使用蒙特卡洛模型分析来模拟就诊二型糖尿病患者剩余寿命中的可能事件。

研究主题与方法

实验在1977年到1991年间,对5102名新诊断的二型糖尿病患者进行了跟踪研究。患者年龄在25岁到65岁之间,两次显示空腹血糖高于6毫摩尔/升,近期无心肌梗塞、缺血性心脏病或充血性心衰竭的历史,并且从未发生过超过一次的主要血管事件或是严重的并发症疾病,从而限制了寿命。在随机分组后,研究机构在每一年对包括血糖水平、系统血压、脂质和脂蛋白的水平进行检测。UKPDS模型的目的是为了测试七种糖尿病相关并发症(包括致命/非致命的心梗、IHD、中风、心力衰竭、截肢、肾衰竭以及失明)的首次发生率,以便于估计最终生命周期和质量调整预期寿命。该模型基于参数方程的集成系统,用于根据患者的基本特征(年龄、性别)以及随时间变化的风险因素(如HbA1c和患者发病史)估计上述并发症的绝对发病风险。其中每种类型的糖尿病相关并发症都使用了一个或多个包含事件风险因素的方程进行建模。在糖尿病相关并发症的情况下,使用威布尔比例风险回归对包括致命和非致命事件的复合结果进行建模。之后使用了最大似然法估计风险的系数。同时使用了Gompertz和逻辑回归方程的组合对糖尿病和非糖尿病的相关死亡率进行了建模,最后,还利用这些数据估计了四个风险因素的时间路径。

模型的模拟是基于具有年度周期的概率离散的疾病死亡模型。在该模型中,患者从给定的健康状况开始,可能有一种或多种非治病的并发症和/或可能在任何模型周期内死亡。首先,设置模拟中的每个样本患者的所有特征值,然后模拟模型的第一个周期,计算死亡或经历七种并发症的概率。通过抽取0到1的随机数与概率比较的方式,来确定事件是否发生。同时,模型也考虑了一些并发症之间的事件相关依赖性。在模型中如果发生了非致命性事件,那么该样本患者将获得该事件的历史记录,然后在他的特征中携带该历史记录。此外,两个与糖尿病相关的死亡率方程也将适用于所有并发症病史的患者,并发症的发现会增加死亡风险,这些方程涉及了第一次事件后立即死亡的可能性,以及获得这些并发症的历史后死亡风险的长期上升。最后,非糖尿病死亡率的方程用于预测模型中其他未涉及原因的死亡率。如果模拟中死亡已经发生,模型则计算该患者的存活年数和质量调整生命年,若患者在该周期内存活,则使用风险因子方程来更新其当前的风险因子值(如收缩压),并将这些值与更新的事件和历史一起迭代到下一个模型的模拟周期。

在处理模型的不确定性问题上,UKPDS结合使用了多种插补的方法,调整了质量调整生命年的估计值的置信区间,以考虑估算数据及内部和之间的差异。UKPDS消除了蒙特卡洛误差,因此结果模型的置信区间反映了模型中的参数不确定性。

模型结果

如下三个表格分别列出了模型的时间方程、死亡率方程以及风险因子方程,并列出了代表危险比对数的系数,以及每个系数的标准差。 表格同时显示了对每个等式进行估计的受试者人数。

事件方程87731585892382179

死亡率方程52801585892372979

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风险因子方程77881585892395468

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下图显示了每个糖尿病事件的模拟和实际的累积发病率,以及从诊断到12年的全因死亡率。经历每个事件的患者的估计数量最初基于风险因素的基线水平,因此也基于事件风险因素方程预测的时间路径。所有情况下的预测数字都在人群实际累积发病率曲线的95%置信区间内。

1006158589225741626711585892278288

注:

a:对应方程1,IHD

b:对应方程2,心肌梗塞

c:对应方程3,心力衰竭

d:对应方程4,中风

e:对应方程5,截肢

f:对应方程6,失明

g:对应方程7,肾衰竭

h:对应方程8、9、10,对应死亡率

*其中黑色实线代表实际值,红色点状线代表模拟值,灰色虚线代表95%上下置信区间。

模型讨论

UKPDS关于糖尿病并发症的模型可以量化慢性病的终生影响以及与替代管理策略相关的长期效益。因此,它们是随机对照试验和其他类型流行病学研究的重要辅助手段,也可能对疾病管理和医疗保健规划有价值。它们对于正确评估影响纳入模型的任何风险因素的干预措施至关重要,因为它们允许用户估计一生中主要糖尿病相关并发症的发生可能性。只有做到这一点,才能充分估计质量调整后的生命周期和寿命治疗成本,并计算干预的成本效益。该模型已在其他模型中被利用,如上期讲到的NICE对糖尿病建立的经济学模型《健康险精算师必读系列XVI | 对英国NICE二型糖尿病模型解读》。

同样,该模型也存在着一些局限性。该模型仅预测了任何单一类别糖尿病相关并发症的第一个事件,而不允许直接模拟一系列事件,比如顺序截肢。其次,该模型没有纳入许多与糖尿病有关的疾病,尤其神经病变和溃疡可能会对生活质量以及医疗费用产生重大影响。第三,部分糖尿病并发症只描述了单一状态,例如失明仅代表了一只眼睛的失明。第四,虽然模型已经用了适当的方法估计出了估计变量的置信区间,但是在这些置信区间的产生中,以及在处理复杂模型不确定性的方法中,有许多更重要的方法和计算问题,这些需要进行更详细的探索。

UKPDS的模型已经具有了比较成熟的体系,并且模拟与UKPDS研究中观察的患者结果相匹配,目前MEWS已将该模型嵌入至糖尿病模型开发中以评估中国糖尿病病人的病情进展以及医疗花费评估,成果将在今后报告。MEWS正致力于结合英国NICE和牛津大学UKPDS OM1两个模型研究中国市场糖尿病人的临床治疗路径,基本药物及药物经济学,我们将陆续发布相关研究结果,也期待对此问题有兴趣或研究的学者共同探讨。

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