调控肥胖与射血分数保留型心力衰竭关系的因子

射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是一种死亡率增加的常见疾病,与肥胖和代谢综合征密切相关。

射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是一种死亡率增加的常见疾病,与肥胖和代谢综合征密切相关。

HFpEF约占所有心力衰竭病人的一半,且其流行性以每年增加1%的趋势上升。HFpEF的基本特征是舒张功能异常或舒张期心脏充盈能力受损,这与左室舒张末期血压升高有关,进而导致肺充血。

舒张功能障碍的病因包括心肌纤维化、细胞外基质、心肌钙再摄取不足或异常、线粒体功能、心肌肥厚、动脉心室耦合和心外膜脂肪过多的外部约束。

肥胖是工业化国家的一种流行病,是造成舒张功能障碍的一个独立危险因素。HFpEF患者有很大部分是肥胖的,肥胖与HFpEF的症状和严重程度具有很强的相关性。

在其众多特征中,肥胖被认为是一种低氧状态。慢性低氧状态可导致脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗和炎症,进而导致器官损害,从而导致糖尿病和心血管疾病的代谢功能障碍。

HIF-1α是缺氧诱导因子(HIF)家族转录因子的成员之一,其在细胞氧化的时候表达量较少。HIF 1是一种异二聚体的后生转录因子,调控1000多个与氧传递利用、葡萄糖代谢相关的人类基因的表达。

图1:简化版的HIF-1α调控机制图

 

图2:脂肪细胞肥大到肥胖开始过程的顺序

肥大的脂肪细胞会促进缺氧环境的出现,进而刺激HIF-1α的表达。HIF-1α随后诱导纤维化基因的表达导致纤维母细胞合成ECM。而这最终会导致纤维化,导致脂肪细胞膨胀受损,最终死亡。脂肪细胞死亡后释放细胞内的成分导致炎性巨噬细胞出现浸润情况,释放出TNF-α,IL-1,MCP-1和IL-1β等炎症因子,进而创造一个炎症环境,进而出现更多的巨噬细胞浸润情况(图2所示)。

图3:HIF介导的纤维化的调控机制以及随后脂肪细胞中的炎症级联反应可能通过增加心肌ECM沉积和纤维化促进HFpEF的发展

肥胖被认为是处于一种炎症状态,其特征表现为诸如MCP-1,TNF-α,IL-6和IL-1β等促炎因子的表达。当心肌脂肪组织出现炎症反应时,它会影响临近的心肌组织,通过旁分泌作用导致心肌微血管异常和纤维化。肥胖相关的HFpEF可能被认为是导致心肌纤维化的全身炎症的结果(图3所示)。

HFpEF是一种常见的,预后差,治疗措施少,且发病率不断上升的心血管疾病。且通常具有不同的致病途径和调控因子。而肥胖与代谢综合征与HFpEF是密切相关的。

我们提出假设就是:HIF-1α在心肌脂肪组织过表达,且其会随着肥胖和代谢综合征的出现表达量增加,进而导致HFpEF。此外,这种情况在高血糖和胰岛素抵抗作用中会加剧。目前,潜在的治疗HFpEF措施可以是:干扰肥胖个体中HIF-1α的表达或者口服降血糖药物(二甲双胍)。

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