ADC药物定点偶联

非天然氨基酸为ADC的开发提供了一个新的技术手段。

ADC 作为一种新型靶向的抗癌药物,拥有巨大的市场前景和发展空间。尽管 ADC 药物在抗肿瘤方面也有毒性风险,但随着工程化抗体的发展、连接子不断的优化、高活性载荷的发掘和偶联技术的不断完善,新型高效低毒的 ADC 药物将会不断涌现。

常用定点偶联技术:引入反应性半胱氨酸、工程化突变非天然氨基酸偶联技术、糖基偶联技术、特定赖氨酸的氨基定点偶联技术、多肽酶促偶联技术等。

随着技术的不断更新,位点特异性连接 (site-specific conjugation) 技术可以产生同质的 ADC 药物,进一步增加治疗窗。这些可控的连接策略主要包括:Thiomab 定点偶联、非天然氨基酸定点偶联和各种酶催化的定点偶联等。

Thiomab 定点偶联

Thiomab技术,最早由基因泰克开发的。原理是引入反应性半胱氨酸。

通过基因工程在抗体的特定点插入半胱氨酸残基,然后将将半胱氨酸的巯基(-SH)和毒素偶联,形成位点专一的抗体偶联药物。

经过这一方法偶联而成的ADC药物抗体比均一,有92.1%的产物DAR均为2。该定点偶联的方式既不会干扰免疫球蛋白折叠和组装, 也不会改变抗体和抗原的结合模式。使用Thiomab抗体的ADC药物在保留体内抗肿瘤活性的同时又提高了耐受性、降低了系统毒性。

除了基因泰克公司外,Seagen的MAIA技术也是基于类似的原理。

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Thiomab技术非天然氨基酸抗体偶联

非天然氨基酸为ADC的开发提供了一个新的技术手段。通过非天然氨基酸可以实现抗体-药物位点特异性偶联。即在生物体内任意目标蛋白的特定位点引入非天然氨基酸。而这些非天然氨基酸上的残基可以与连接子结合,形成位点专一的ADC。

与传统ADC药物相比,引入非天然氨基酸的抗体与药物连接子可以实现定点、定量的偶联,获得的ADC药效高、稳定性好、安全性高、药抗比(DAR)均一,但也存在着抗体表达困难,易产生免疫原性等弊端。

三步骤

通过药物化学方法在体外合成符合成药需求的非天然氨基酸;

非天然氨基酸在tRNA(转运RNA)合成酶的作用下,与特殊的tRNA紧密连接,运送到合成蛋白质的核糖体;

在核糖体中,tRNA会识别指定位置的特殊密码子,精准地将非天然氨基酸插入到多肽链的特殊部位上。

非天然氨基酸抗体偶联技术与其他定点偶联技术一样,本质上也是在解决随机偶联技术所造成的产品批间不均一、稳定性差、潜在毒性等各种问题。

非天然氨基酸的抗体偶联技术最复杂、最主要的工作是在抗体的制备阶段,即如何在抗体中插入非天然的氨基酸。非天然,即为动植物体内没有的氨基酸;解决如何编码、转运、插入携带各种官能团(偶联位点)的非天然氨基酸的问题。

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