长文 | ADC药物核心要素“抗体”的选择

用于 ADC的理想抗体应该具有很强的目标结合亲和力。具有高稳定性、低免疫原性、高效内化和长血浆半衰期。

点击关注上世纪 50 年代,化学连接技术使抗体可以与细胞毒性药物偶联。到70 年代初时,杂交瘤技术促使单克隆抗体具有更精准的靶向性,以及更好的均一性,ADC 药物开发进而飞速发展。

抗体作为ADC药物的精确制导部件,具体靶向及毒素载体功能。可以特异性识别肿瘤细胞表面的靶抗原,将Payload带到肿瘤细胞,介导着抗体偶联药物在肿瘤细胞的定位与内吞。

抗体特征及亚型

ADC 药物抗体部分的理想特征应该包括:

(1)通过选择人源化或全人源的抗体实现最低免疫原性

  (2)靶点特异性(具有足够的抗原特异性和亲和性)和较高的内化效率

(3)循环半衰期长

ADC药物抗体需具有高抗原亲和力以及较长的循环半衰期,可以在肿瘤处特异性富集。开发ADC药物的抗体类型主要是IgG亚型,逐步从早期lgG4转向lgG1。

目前抗体选择主要为人源化抗体,其免疫原性低、特异性高以及亲和力高。

根据不同 IgG 亚型的半衰期、偶联便捷性,结构稳定性、Fc片段免疫功能,抗体多选择 IgG1 亚型。

抗体的半衰期和效应子功能与抗体亚型相关在 IgG 的 4 种亚型中,IgG1 是目前最常用的类型。

源自GZH:小白学药

IgG1 优势:

 IgG1 和 IgG3 与 Fc 受体的亲和力高于 IgG2 和 IgG4,具有更强的激活抗体依赖的细胞毒性 (ADCC)及补体依赖的细胞毒性(CDC)效应,而 IgG2和 IgG4有阻碍或抑制的效应功能;

 而 IgG3 由于与 Fcγn 的受体结合率较低,导致其清除速度较快,半衰期约为 7 天,因此较少 被应用,而其他亚型在血清中的稳定性相似,半衰期约为 21 天;

 IgG2 虽然也可以有效触发补体效应,但会形成二聚体,可能导致聚集并导致 ADC 无效;

 IgG4 抗体可以形成新的双特异性抗体,稳定性较低。当不需要募集宿主效应器功能时,IgG4 是 ADC 开发的首选。目前上市的 ADC 中,Mylotarg 和 Besponsa使用的是 IgG4 抗体。

抗体是 ADC 的精确制导部件,抗体部分可以实现对靶细胞的精准定位,将效应分子带到肿瘤细胞表面,理论上能起靶向运输作用的分子都可以扮演抗体制导的角色。在选定了靶点后,为 ADC 选择合适的抗体也很重要,会对疗效、药代动力学/药效学特征和治疗指数产生重大影响。

用于 ADC的理想抗体应该具有很强的目标结合亲和力。具有高稳定性、低免疫原性、高效内化和长血浆半衰期。 抗体分子的高度特异性是实现 ADC 药物疗效的基本要求,lgG1为最常用亚型。在选定靶标抗原之后,抗体需要与抗原特异结合来精确制导,因此要考虑抗体的高靶向性和潜在的免疫原性。

1. 低免疫原性

根据抗体免疫原性可分为全人源化抗体、人源化抗体、嵌合型抗体,多选择人源化或全人源化抗体以减少免疫反应。

免疫原性主要和抗体来源相关。在 ADC药物刚开始研发时,主要使用的仍然是鼠源性抗体,较强的免疫原性导致副作用较大,研发失败率较高。

伴随抗蛋白工程和基因工程的技术进步,抗体也逐渐向人源化方向发展,免疫原性持续降低。

目前已经能做到全人源化,提升了 ADC 药物的研发效率。在已上市 ADC 药物中,仅 Adcetris 使用嵌合抗体,其他上市药物以及目前正在开发的大多数 ADC 使用人源化或人单克隆抗体。

治疗性抗体按照来源主要分为4类第一代ADC鼠类:免疫原性、半衰期短和肿瘤部位渗透受限的问题嵌合体:与鼠单克隆抗体相比,免疫原性降低,半衰期延长

第二代ADC人源化:与嵌合单克隆抗体相比,免疫原性降低

第三代ADC全人源化:与人源化单克隆抗体相比,免疫原性大大降低

2. 较长半衰期

可对抗体Fc片段进行增强或减弱以调节其介导的免疫反应强度,此外也会影响其稳定性和半衰期。ADC 药物多采用人源化单抗亚型中的 IgG1分子,其优势是对靶标抗原有较高亲和力,在血液中半衰期较长,是有多个天然位点可用于偶联,在血浆中含量占比 60-70%,远高于其他亚型。

随着技术的提高,IgG4 也开始用于 ADC 药物的研发中,但 IgG4 在血浆中含量较低,结构稳定性不如 IgG1,低 pH 条件下容易聚集。考虑到 IgG 不同亚型各有独特作用,后续研发重点可能是选择不同亚型的重、轻链进行重组以产生新的单克隆抗体。Konitzer 等以 IgG2 或 IgG4 重链替代IgG1 重链重新构建 Rituximab 显著提高其体外诱导细胞凋亡能力,产生这种行为的决定因素在于重链的铰链区和 CH1 区。

3. 高亲和性抗体:亲和性、内吞效率抗体:导航系统,亲和性及内吞效率为关键

抗体的选择影响 ADC 药物内吞效率

抗体内化效率主要和抗体对抗原的亲和力相关。ADC使用抗体的亲和力越高,内化效率越快,但具有极高抗原亲和力的抗体会导致实体瘤穿透效率降低,会影响 ADC药物到达肿瘤内部的效率。

因此, 抗原必须以合理的亲和力(Kd≤10 nM)被抗体识别和结合,以确保在靶细胞中快速吸收。考虑选择的抗体分子量大小,当抗体分子量太大时,难以透过毛细管内皮层和细胞外间隙, 抗体的分子量太小可能会影响其在体内的半衰期。 

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