心衰国际学院丨回顾心衰治疗史,盘点2021新进展

心血管领域大咖对2021年心力衰竭领域亮点进行提炼与梳理。

全球仍笼罩在COVID-19中,疫情虽严峻,但随着心衰新机制的探索、国内外指南共识的更新、新药研发的进展,2021年依然是心衰领域硕果累累的一年。

近日,中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心主任、HFCU主任张健教授、阜外华中心血管病医院副院长高传玉教授、南方医科大学南方医院大内科主任许顶立教授 、东南大学附属中大医院心血管内科主任马根山教授、中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心副主任张宇辉教授齐聚“心衰国际学院——2021心力衰竭年度盘点”线上会议,就重要临床研究进展,对2021年心力衰竭领域亮点进行了提炼与梳理。

张健教授:心力衰竭标志物的进展

心衰生物标志物在心衰的应用范围包括诊断心衰、风险分层、检测心衰新展及观察治疗后反应、指导治疗、亚临床疾病的早期检测,对心衰的防治非常重要。

张健教授指出,生物标志物联合临床表现可极大提高心衰诊断的准确性。BNP/NT-proBNP是心衰诊断、预后的生物标志物,是目前最有价值的心衰诊断生物标志物。BNP可用作急性心衰的诊断标志物,有较高的阴性预测值;NT-proBNP是急性心力衰竭强有力的独立预测因素,有较高阴性预测值。

近年来,白介素-1(IL-1)受体家族的基质裂解素-2(ST2)作为新兴的心衰标志物被广泛研究,在心衰的发病前筛查、治疗中指导、治疗后的监控过程均表现出深远的临床应用意义。

研究证实,IL-33/ST2L信号通路是一个力学激活系统,能够抑制心肌细胞肥大和心脏纤维化,从而发挥心脏保护作用,而sST2则能作为诱骗受体与IL-33特异性结合,阻断IL-33与ST2L结合,继而阻止IL-33/ST2信号通路。

心衰患者合并肾功能不全在临床很常见。通过Cox回归分析半乳糖凝集素3(galectin-3)与不同类型死亡的关系得出结论:galectin-3可为住院心衰患者的风险判定模型提供额外的预测价值。但对猝死或住院死亡的风险判别能力不强。

研究证实,心衰患者galectin-3的浓度更易受到肾功能的影响,galectin-3在eGFR>60mL/min/1.73m²的患者可以明显增加模型的预测价值,但在eGFR≤60mL/min/1.73m²患者中的预测价值尚不明确。此外,sST2在不同肾功能的心衰患者

高传玉教授:心力衰竭和MCS研究进展

心衰非药物治疗方面,目前应用较多的有:血运重建(PCI/CABG);AMI血运重建包括溶栓治疗、PCI和CABG;溶栓可减少心源性休克发生,但未能降低心源性休克患者死亡率。需要强调的是,无论胸痛发生后的间隔是多久,对于急性心梗后继发的心源性休克都应进行冠脉造影检查,之后进行冠状动脉重建术,包括应用PCI或CABG(强烈推荐)。

经皮介入心室辅助装置方面,IABP是目前临床上应用最广泛的一种血流动力学支持设备,最常应用于心肌梗死或冠状动脉介入治疗出现并发症时,通过增加冠状动脉血流,减轻心脏后负荷发挥作用。虽然相关研究未发现IABP在心源性休克患者中的显著生存获益,但数据显示这至少是一种安全的治疗手段。

Impella心室辅助系统临床功能为:提高平均动脉压;提高心排量,提高EF值;降低肺毛压;增加冠脉灌注;减少左心室残留容量,降低心肌耗氧量。在Impella进展上,CHIP和PCI短期循环辅助应用是Impella的最大进展。

体外肺膜氧合(ECMO)是一种呼吸循环支持技术,可改善患者存活率,但目前尚无大型随机对照研究。

从临床应用来看,ECMO当前进展为地面转运MCS(ECMO)、直升机转运MCS(ECMO),以及现场MCS(ECMO)。ECMO的操作与完成需要有专业的ECMO团队,包括CCU/ICU医生、体外循环医生、DSA团队、护士团队、麻醉团队。

高传玉教授认为,疑为急性心衰患者的诊治要点中,强调一个“快”字。包括尽可能缩短所有诊断和治疗决策的时间,尽早提供循环支持和/或通气支持。此外,还应正确判断患者是否存在五种威胁生命的临床情况和/或易感因素(CHAMP)。

交感电风暴是急性心力衰竭的第二大常见原因。对于交感电风暴的处理,需掌握八项要点:及时进行电除颤和电复律、早期镇静剂、早期B受体阻滞剂、早期胺碘酮、B受体阻滞剂+胺碘酮+镇静剂、尽早机械通气、尽早心脏辅助装置、尽早再血管化。

需注意的是,胺碘酮+β-Bs+镇静是治疗交感电风暴最有效的方法。对于缺血相关的反复VT,血管重建术极其重要。

对于缺血性心力衰竭,处理缺血是关键,血运重建可降低心梗患者心源性休克死亡率,应充进行早期再灌注。机械辅助装置改善血流动力学优于药物治疗。但要进行早期机械通气,早期机械辅助设备为IABP士ECMO±Impella,需要注意的是,机械辅助装置要避免并发症发生。

同时加强药物治疗也不容忽视,药物治疗可改善心源性休克患者的血流动力学。此外,在缺血性心力衰竭的治疗中,强调团队合作或区域性团队合作。

许顶立教授:射血分数保留的心力衰竭研究进展

2021年是奠定射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患者优先药物治疗的元年。

2021年2月16日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)沙库巴曲缬沙坦(诺欣妥® )慢性心力衰竭的扩展适应证:“用于降低成人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院风险”。随着扩展适应证的获批,沙库巴曲缬沙坦成为首个也是目前唯一一个获批用于临床两种主要心衰类型(HFrEF+HFpEF)的治疗药物。

此外,EMPEROR-Preserved是第一个也是目前唯一一个成功的HFpEF试验。

2021年9月,FDA授予SGLT2抑制剂Jardiance(中文商品名:欧唐静,通用名:empagliflozin,恩格列净)突破性疗法认定(BTD),用于治疗HFpEF成人患者。

EMPEROR项目包括EMPEROR-Reduced试验和EMPEROR-Preserved试验。

根据EMPEROR-Preserved试验结果,Jardiance是第一个在HFpEF成人患者中在统计学上显著改善心衰预后的疗法。此外,结合EMPEROR-Reduced试验结果,Jardiance是第一个也是唯一一个显著改善全谱心力衰竭患者预后的疗法,无论射血分数如何。

EMPEROR-Preserved试验的关键次要终点分析表明:与安慰剂相比,Jardiance还将首次和再次心衰住院的相对风险降低了27%,并显著延缓了肾功能下降。该试验中,Jardiance的安全性与该药已知的安全性基本一致。完整数据已在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表。

此外,SGLT2抑制剂将是慢性心力衰竭(全LVEF心衰)患者治疗的基石。目前有多项临床研究正在探索SGLT2抑制剂心血管获益的机制。

2021年,SGLT2抑制剂首次被写入国际心衰权威指南(2021 ESC心衰指南),同时被推荐为心衰的基础治疗药物,心衰治疗由原来的“金三角”变为“新四联”(ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂)。如果患者仍有水钠潴留,要加用利尿剂。指南同时也推荐SGLT2抑制剂用于合并心血管高风险的2型糖尿病患者以降低心肾事件。

马根山教授:瓣膜病与心力衰竭

瓣膜病是心力衰竭的主要病因之一。研究发现对因怀疑心力衰竭而进行超声心动图检查的患者中发现约14%有明显瓣膜性心脏病(VHD)。

常见与心力衰竭相关的瓣膜病包括:二尖瓣反流(MR)、二尖瓣狭窄(MS)主动脉瓣狭窄(AS)、主动脉瓣反流(AR)和三尖瓣反流(TR)等。随着人口老龄化,老年退行性瓣膜病已取代风湿性心脏病成为VHD的主要病因。

心力衰竭合并心脏瓣膜病首选评估技术是超声心动图,包括常规经胸超声心动图以及经食道超声心动图,可明确心脏的结构、功能及心脏的血流动力学改变。对于部分临床症状与心超检查不相符合的患者,建议行负荷超声心动图,可进一步明确瓣膜性疾病的严重程度。

马根山教授指出,心力衰竭合并瓣膜性心脏病诊治依据瓣膜病变的部位及严重程度的不同、疾病所处阶段的分期,建议建立心脏瓣膜团队,发挥多学科会诊优势,参与综合评估。基本原则是明确及积极纠正疾病病因,强调合理优化药物治疗,可根据病情的进展再次评估心力衰竭合并瓣膜病变的危险分层、瓣膜病变的严重程度,决定干预的措施,对此欧洲心脏病学会(ESC)、欧洲心胸外科协会(EACTS)、美国心脏协会 (AHA)和美国心脏病学学会(ACC)分别制定了相关心脏瓣膜疾病管理指南。

需强调的是,随着人口老龄化的日益加重,对于危险分层及外科手术风险极高的患者,尤其是对外伤手术不能耐受的重度心力衰竭合并瓣膜病的患者,以经导管主动脉瓣置换术(TAVI)为代表的瓣膜介入治疗新技术的应用开创了VHD介入治疗新时代。

同样对于二尖瓣病变,尤其是重度二尖瓣环钙化导致的MS患者,二尖瓣置换术对外科来说是一个严峻挑战,而经皮二尖瓣置换术(PMVR)是较好的选择。对于心力衰竭合并重度MR,经皮缘对缘二尖瓣修复术(MitraClip)是最广泛使用的经导管二尖瓣修补(TMVR)技术。已成为外科二尖瓣瓣膜修复术的替代方法,可改善因MR导致的心力衰竭症状、因心力衰竭再住院风险等。

近年来随着EVEREST II研究、COAPT研究等结果的公布,美国FDA扩大MitraClip治疗的适应证由外科二尖瓣手术高危的症状性退行性MR患者到继发性(功能性)MR。对于三尖瓣病变,临床上三尖瓣反流最常见,其中约75%的三尖瓣反流为继发性(功能性),最常见的病因是左心心力衰竭引起肺动脉高压导致三尖瓣环扩张而出现功能性三尖瓣反流,其严重程度与患者生存率显著降低相关。但由于三尖瓣结构的特殊性,目前经导管三尖瓣介入治疗策略仍处于早期研发阶段,但未来这也将可能是治疗心力衰竭合并重度TR的治疗方法之一。

张宇辉教授:心力衰竭系列进展之心衰恶化治疗策略

过去数十年间,心衰的药物治疗取得了较大进展。现如今,心衰的治疗药物种类繁多,作用机制也各有不同。

其中,射血分数降低的心衰(HFrEF)的药物治疗迎来了新格局时代。

张宇辉教授指出,HFrEF药物治疗体现多靶点、多途径的理念,目前临床上主要通过神经内分泌调节,从心肌收缩力的改善、能量代谢等途径展开药物研发。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂等拮抗神经激素系统的药物是HFrEF治疗的基石。

目前心衰患者的标准药物治疗主要针对肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统和交感神经系统(SNS)途径。代表药物为沙库巴曲缬沙坦。

Vericiguat可显著降低HFrEF患者恶化事件后心衰住院或心血管死亡复合终点的风险。

Finerenone是新一代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂,具有减轻抗性激素副作用的优点。

目前应用的正性肌力药物通过相同的机制增强心肌收缩力。心脏肌球蛋白激活剂(Omecamtiv mecarbil)作为一种新型的正性肌力药物,通过结合肌球蛋白,稳定肌球蛋白头部构象,并增加可用于收缩的肌球蛋白头的数量。

VICTORIA关注心衰恶化事件,为心衰药物治疗带来新选择。2016年ESC指南相比,2021年ESC心衰指南新提出了可溶性鸟苷酸环化酶受体激动剂(维利西呱)应考虑作为NYHAII-IV级HFrEF患者在一线基础治疗后仍有恶化时的辅助用药(llb类推荐)。 

ESC指南正式将改善HFrEF预后药物更新为四类,即血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和SGLT2抑制剂(达格列净或恩格列净),这四类药物使用无明确的先后顺序,因还缺乏相关研究。

HFpEF的诊断缺乏金标准,目前国际上较为推荐的是HFA-PEFF诊断流程和H2FPEF评分,前者主要依赖超声心动图和利钠肽检测,相对复杂,后者主要纳入年龄、病史和超声心动图检查指标,相对简单,但未纳入利钠肽水平。

心肌纤维化、瘢痕形成是HFpEF的重要病理生理机制,PIROUETTE试验表明,吡非尼酮可显著降低HFpEF合并心肌纤维化患者的心肌纤维化程度,提示吡非尼酮有望成为HFpEF新的治疗靶点。

急性心力衰竭(AHF)必须快速诊断和紧急抢救治疗。为尽快达到疗效,急性期通常采用静脉给药,根据患者的收缩压和肺淤血情况,选用利尿药、血管扩张药和/或正性肌力药、血管收缩药。

近年来针对特定类型心肌病的药物治疗取得突破,有望开启心脏病精准治疗新时代。对于梗阻性肥厚型心肌病,针对肌节收缩蛋白的靶向抑制药物Mavacamten可减轻心肌细胞过度收缩和左心室肥厚;ATTR-CA是除免疫球蛋白轻链心脏淀粉样变外最常见的心脏淀粉样变。氯苯唑酸(Tafamidis)通过与转甲状腺素蛋白(TTR)结合,抑制四聚体形成和沉积。

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