​卡博替尼联合治疗先前未经治疗的晚期肝癌3期达主要终点

Exelixis 打算在最终总体生存分析后于2022年初在美国提交卡博替尼的补充新药申请

Exelixis公司11月20日宣布了第一次计划的COSMIC-312分析的详细结果,这是一项正在进行的3期关键试验,评估cabozantinib (CABOMETYX,卡博替尼)联合atezolizumab(阿特珠单抗)与sorafenib(索拉非尼)治疗先前未治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者的疗效。

这些数据于11月20日在欧洲医学肿瘤学会(ESMO)2021年亚洲虚拟肿瘤周期间的虚拟全体会议上公布。Exelixis 打算在最终总体生存分析后于2022年初向美国食品药品监督管理局(FDA)提交补充新药申请(sNDA)。

COSMIC-312 是一项全球性、多中心、随机、对照的 3 期关键试验,在全球 281 个研究中心招募了 837 名患者。 9 名入组患者来自中国大陆,232 名来自亚洲其他地区,596 名来自亚洲以外。中国的扩展阶段正在进行中,不包括在当前的分析中。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至三组之一:卡博替尼(40 mg) 联合阿特珠单抗 (n=432)、索拉非尼 (n=217) 或卡博替尼 (60 mg;n=188)。

正如 6 月份宣布的和此次公布的那样,在中位随访 15.8 个月的情况下,主要分析显示,盲法独立审查委员会 (BIRC) 根据 RECIST 1.1 规定的无进展生存期 (PFS) 的主要终点已达到;在 PFS 意向治疗 (PITT) 人群中,与索拉非尼相比,卡博替尼联合阿特珠单抗显着降低了 37% 的疾病进展或死亡风险(风险比 [HR]:0.63;99% 置信区间 [CI]: 0.44-0.91;P=0.0012;预先指定的临界 p 值为 0.01)。卡博替尼联合阿特珠单抗 (n=250) 的中位 PFS 为 6.8 个月,而索拉非尼 (n=122) 为 4.2 个月。

2021年ESMO虚拟全体会议期间提交的新结果包括意向治疗(ITT)人群中总生存期(OS)主要终点的预先确定中期分析的详细数据,该分析与PITT人群中PFS主要终点分析同时进行。

中位随访时间为13.6个月,在ITT人群中进行的中期OS分析显示,倾向于卡博替尼联合阿特珠单抗,但未达到统计学意义(HR:0.90;96%置信区间:0.69-1.18;P=0.438)。

卡博替尼联合阿特珠单抗的中位OS为15.4个月(n=432),而索拉非尼的中位OS为15.5个月(n=217)。按照计划,试验将持续到2022年初对OS进行最终分析。

PITT人群中PFS的亚组分析和ITT人群中OS的初步中期结果按疾病病因进行:

· 乙型肝炎病毒患者(n=109)的中位 PFS:卡博替尼联合阿特珠单抗治疗的患者为 6.7 个月,而索拉非尼为 2.7 个月(HR:0.46;95% CI:0.29–0.73)。

· 乙型肝炎病毒患者 (n=191) 的中位 OS:卡博替尼联合阿特珠单抗治疗的患者为 18.2 个月,而索拉非尼为 14.9 个月(HR:0.53;95% CI:0.33–0.87)。

· 丙型肝炎病毒患者(n=105)的中位 PFS:卡博替尼联合阿特珠单抗治疗的患者为 7.9 个月,而索拉非尼为 5.6 个月(HR:0.64;95% CI:0.38–1.09)。

· 丙型肝炎病毒患者 (n=203) 的中位 OS:卡博替尼联合阿特珠单抗治疗的患者为 13.6 个月,而索拉非尼为 14.0 个月(HR:1.10;95% CI:0.72–1.68)。

· 非病毒患者 (n=158) 的中位 PFS:卡博替尼联合阿特珠单抗治疗的患者为 5.8 个月,而索拉非尼为 7.0 个月(HR:0.92;95% CI:0.60–1.41)。

· 非病毒患者 (n=255) 的中位 OS:卡博替尼联合阿特珠单抗治疗的患者的中位 OS 为 15.2 个月,而索拉非尼未达到(HR:1.18;95% CI:0.78–1.79)。

在由BIRC进行的根据RECIST 1.1的PFS次要终点的中期分析中,为了确定卡博替尼对联合阿特珠单抗的作用,卡博替尼单药治疗与索拉非尼相比,在ITT人群中降低了29%的疾病进展或死亡风险(HR:0.71;99% CI:0.51-1.01;P = 0.0107;预先指定的临界 p 值为 0.00451)。卡博替尼(n=188)的中位PFS为5.8个月,索拉非尼(n=217)为4.3个月。

根据 BIRC 的 RECIST 1.1,在 ITT 人群中,卡博替尼联合阿特珠单抗的客观缓解率为 11%,索拉非尼为 3.7%,卡博替尼单药治疗为 6.4%。疾病控制率(完全缓解 + 部分缓解 + 疾病稳定)分别为 78%、65% 和 84%。

卡博替尼联合阿特珠单抗的安全性特征与之前针对每种单一药物观察到的安全性特征一致,未发现新的安全性信号。卡博替尼联合阿特珠单抗最常见的3级或更高级不良事件(AE)为掌跖感觉异常(索拉非尼7.9%对8.2%,卡博替尼单药8.5%)、高血压(分别为7.0%、6.3%和11.0%)、天冬氨酸转氨酶升高(6.5%、2.4%和5.3%)和丙氨酸转氨酶升高(6.3%、1.9%和5.9%)。

卡博替尼和阿特珠单抗的 3/4 级治疗相关 AE 的发生率为 51%,索拉非尼为 30%,卡博替尼单药治疗为 52%。卡博替尼和阿特珠单抗的 5 级治疗相关 AE 的发生率为 1.9%,索拉非尼为 0.5%,卡博替尼单药治疗为0.5%。卡博替尼和阿特珠单抗联合治疗组中因治疗相关 AE 导致的治疗中断为 6.1%,卡博替尼和/或阿特珠单抗治疗中断率为 14.0%。索拉非尼的治疗相关停药率为7.7%,卡博替尼单药治疗的停药率为8.5%。

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