2021 ESMO | 氧化的低密度脂蛋白诱导暴露于纳武单抗的心肌细胞的死亡和炎症反应的途径

Ox-LDL在nivolumab作用下加剧了心肌细胞的凋亡和炎症反应,实验揭示了它们在 ICI 诱导的心脏毒性中的作用。

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欧洲肿瘤内科协会-ESMO立足肿瘤学领域,体现了肿瘤心脏病学作为新兴交叉学科在“交叉和进展”过程中的趋向,或者说学科融合状态。针对ESMO涉及肿瘤心脏病学壁报和口头报告摘要,三度医学特邀大连医科大学附属第一医院肿瘤心脏病学团队进行解读。   32171636500224903  

背景

    氧化型低密度脂蛋白 (Ox-LDL) 是LDL的氧化修饰形式,它促成了动脉粥样硬化斑块的形成和进展。最近的研究结果表明,启用免疫检查点抑制剂(ICIs)后心血管事件(心肌炎和动脉粥样硬化)发生率更高,这可能是由于加速了动脉粥样硬化的进展所导致的。在接受 ICI治疗的患者中,应在治疗前、治疗中和治疗后优化心血管危险因素并提高对心血管风险的认识。   研究者评价了Ox-LDL诱导的细胞凋亡是否部分依赖于纳武利尤单抗(nivolumab)作用下心肌细胞TLR4/NF-κB信号通路和NLRP3的激活,从而揭示Ox-LDL在ICIs诱导性心脏毒性中的作用    

方法

    将人胚胎心肌细胞(HFC细胞系)与 hPBMC 共培养,然后将HFC分别暴露于单纯临床相关浓度nivolumab(100nM)或纳武利尤单抗联合不同浓度Ox-LDL(1、10、50μg/mL)24小时。孵育后,进行以下测试:通过分析线粒体脱氢酶活性、脂质过氧化(量化细胞内的丙二醛和4-羟基壬烯醛)、细胞内 Ca2+稳态和细胞凋亡,测定细胞活力。此外,还进行了促炎症反应的研究(NLRP3炎症小体的激活、TLR4和NF-kB的表达)。   为了评估Ox-LDL损伤的途径,在细胞活力和细胞凋亡研究中分别加入了TLR4和NLRP3抑制剂(分别为TAK-242和 dapansutrile)。    

结果

    Nivolumab在人胚胎心肌细胞与hPBMC共培养的中发挥细胞毒性和促凋亡作用。   Ox-LDL以对 TLR4 和 NLRP3 敏感的方式增强了nivolumab诱导的心脏毒性作用。   暴露于Ox-LDL(10和50 μg/mL)的心肌细胞孵育24小时后可显着增加 TLR4 和 NF-κB 的表达。   Ox-LDL的促凋亡作用对脂质过氧化的浓度具有依赖性,但不依赖于细胞内钙浓度的变化。    

结论

    Ox-LDL在nivolumab作用下加剧了心肌细胞的凋亡和炎症反应,实验揭示了它们在 ICI 诱导的心脏毒性中的作用。    

解读

    免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors,ICI)通过免疫检查点调节T细胞的增殖与活化,从而诱导肿瘤细胞死亡,在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、肾细胞癌等肿瘤的治疗中展示了非凡的应用前景。虽然ICI为患者带来显著生存获益,但是对各器官的免疫毒性成为临床中不可回避的新问题,特别是心脏相关的不良事件,其中约35%的患者可危及生命。目前对于ICI引起的心血管不良反应的具体机制尚不明确,既往的研究发现抗细胞程序性死亡蛋白1(PD1)缺失的小鼠模型动脉粥样硬化斑块较大,PD1在下调促动脉粥样硬化性T细胞反应中发挥重要作用,提示了ICI相关的心脏不良事件与加速动脉粥样硬化的进展有关。而众所周知,氧化型低密度脂蛋白 (Ox-LDL)在动脉粥样硬化斑块的形成和进展有着至关重要的作用。   该实验通过分析分别暴露于单纯临床相关浓度nivolumab(100nM)或纳武利尤单抗联合不同浓度Ox-LDL(1、10、50μg/mL)的心肌细胞的活力,揭示了ICI、Ox-LDL与心肌细胞毒性之间的关系。研究结果显示Ox-LDL在nivolumab作用下加剧了心肌细胞的凋亡和炎症反应,而且浓度越高,其TLR4和NF-κB的表达越显著。这些结果为监测和降低ICIs治疗期间氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)的临床研究奠定基础。      

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