免疫王炸组合!细胞疗法助力PD-1强强联手,召集免疫军团,抗癌效果翻倍!

激活患者自身免疫系统攻击癌症的免疫疗法,被认为是“治愈”癌症的新希望!

癌症目前的标准治疗方案为手术、放疗、化疗,对身体都有较大负担,并且在发生恶性转移后,无论是何种方式都难以治愈!旨在激活患者自身免疫系统攻击癌症的免疫疗法,被认为是“治愈”癌症的新希望!

从2014年上市起,PD-1抗体就被称为“抗癌神药”,在癌症治疗领域可谓是战功赫赫。经过长期随访跟踪,
Nivolumab(纳武单抗)将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高至16%

Keytruda(派姆单抗)将晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高至34%。
其中抗癌成功的当属美国前总统卡特,不仅罹患恶性黑色素瘤,还发生了肝转移、脑转移,这样的晚期患者愣是短短用了4个月的PD-1药物Keytruda,体内的病灶已经完全消失,其疗效不禁让人惊艳!


 






美国前总统吉米卡特在新闻发布会上回顾了他一生的工作,并在会上讨论了他的癌症诊断

虽然PD-1让一部分幸运的晚期患者获得了免死金牌。但是不尽人意的是,PD-1仅对20%~30%的患者起效。作为肿瘤治疗领域最大的突破,这个有效率显然不能满足于当下癌症患者的需求!
所以,如何提高PD-1抗体的有效率,成为全世界临床医生和科学家冥思苦想的难题!联合治疗这种1+1>2的想法是个不错的选择,抗癌就像打群架,一个人干不过就多找几个帮手。临床上也经常有PD-1联合化疗、靶向或放疗的临床研究,今天小编要说的主角是PD-1联合细胞免疫疗法,两者都属于免疫疗法范畴,那么会最大程度地召集人体的免疫军团来对抗癌细胞! 

PD-1联合TILs疗法

TILs疗法中文称肿瘤浸润的淋巴细胞,简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化,挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞,扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史,最早用于恶性黑色素瘤,近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。


 







 

2019年ASCO会议上,基于TILS细胞的创新型疗法
LN-145

LN-144(Lifileucel)
在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布,就引起了医学界的广泛关注,其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力,这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。


TILs联手PD-1,晚期非小细胞肺癌出现完全缓解!


 
早在2020年的AACR会议上,就有TILs联合PD-1治疗晚期非小细胞肺癌的初步数据公布,非常令人鼓舞!
此次试验共纳入32例患者,最终有16例接受TILs治疗,大部分患者在首次TILs治疗后进行CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。此后患者从第29天起第4周接受480mg的PD-1抑制剂纳武单抗OPDIVO(nivolumab)维持治疗,长达1年。
最终共有12例患者可以评估,平均随访1.4年后观察,
3例患者病情缓解,其中2例患者完全缓解,且已超过1年,另1例患者的缓解情况即将得到确认。


 







 
值得一提的是,大部分患者在接受TILs治疗后,肿瘤病灶都有所缩小,在接受治疗后的第一次CT扫描时,
肿瘤病灶直径平均缩小38%!

PD-1耐药后也不怕!TILs疗法联合PD-1仍能让晚期转移性肺癌患者完全缓解


 
就算是晚期肺癌患者PD-1耐药后,也依旧可以采用TILs联合PD-1的联合疗法进行治疗!
8月12日,莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人员的一项刊登在国际知名医学杂志《Nature》上的研究,认为过继细胞疗法与免疫检查点抑制剂的结合将会是打破僵局的替代疗法!
TILs疗法通过提供更多T细胞发起攻击来增强免疫系统,而检查点抑制剂可防止肿瘤使浸润肿瘤的T细胞失活。
配合多么完美的“组合拳”!
20例晚期非小细胞肺癌患者被初步纳入研究,其中肺腺癌15例,肺鳞癌5例。每位患者都被切除一个或多个肿瘤。这些肿瘤被送至实验室,在那里每一个都被解剖,去除渗透进来的免疫细胞,这些被称为肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞被培养并扩大后再注入患者体内。
患者经活检提取肿瘤组织后,
接受4个疗程的纳武单抗(Nivolumab),240 mg每两周一次。
如果患者在检查点抑制治疗后出现疾病进展,将接受个性化的TILs治疗,然后再进行纳武单抗维持治疗。
研究人员成功地扩大了95%患者的TIL输注,20例患者中有16例接受了TIL输注,因为他们的疾病在最初的纳武单抗治疗后进展。联合治疗产生了很有希望的抗肿瘤活性,
16例患者中有11例出现肿瘤消退。2例患者在18个月(1年半)后肿瘤完全缓解,2例患者部分缓解或维持临床缓解。

接受TILs治疗的患者的特征及其临床结果(n=16)
 
 

典型病例

患者25,具有EGFR ΔEx19肿瘤,使用纳武单抗出现进行性转移,随后对采用TILs治疗后达到完全缓解。随着时间的推移,通过代表性对比增强轴向 CT图像显示放射学目标病变的总和。



 







 


患者09是一位患有肺腺癌的前吸烟者。10个月后,她获得了纳武单抗PR(部分缓解),随后转移淋巴结肿大,新的活检证实肋骨软组织转移。然后她接受了TIL治疗,并且获得了CR(完全缓解),同时放射学目标病变持续缺失。随着时间的推移,显示了代表性的冠状对比增强CT图像。


 







 
 

PD-1联合CAR-T疗法

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。
通过基因工程技术将T细胞激活,并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体),将T细胞这个普通“战士”改造成
“超级战士”
,即CAR-T细胞,
专门识别体内肿瘤细胞,并高效杀灭肿瘤细胞
,从而达到治疗恶性肿瘤的目的。


 







 

截图选自CCTV1《人口》节目


 PD-1敲除的CAR-T疗法首次用于肺癌


 
ESMO肿瘤免疫2018年大会上报道了
全球首个PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治疗晚期非小细胞肺癌初步研究数据
,这项研究是由广东药科大学附属第一医院等单位合作开展的。


 






研究初步结果显示,PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治疗安全,可耐受,部分患者肿瘤明显缩小,所有入组患者的症状均有所改善。

【组合免疫疗法1+1>2】

此项研究选择的抗原是MUC-1,研究发现70%以上的非小细胞肺癌患者MUC-1均异常表达,是非小细胞肺癌CAR-T疗法的理想靶点。
研究纳入MUC-1阳性晚期非小细胞肺癌患者,以2.5×10 ∧6/kg的剂量输注抗MUC-1,PD-1敲除的CAR-T细胞超过60分钟。

爆!国内首款CAR-T疗法获批上市!中国迎来细胞免疫治疗元年


 

虽然我国CAR-T技术起步较晚,但国内市场规模大。根据 Clinicaltrials.gov 网站上的数据,中国成为2017年9月注册CAR-T试验最多的国家。截至2021年5月27日小编查询,全球总共有1301个CAR-T临床试验正在开展,中国注册的CAR-T试验的数量已达到478个!

就在6月22日,我国CAR-T领域的空白终于被打破!
小编得知一个重磅喜讯:中国国家药品监督管理局(NMPA)最新公示,复星凯特生物科技有限公司(以下简称 “
复星凯特
”)
靶向 CD19 的 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液(又称阿基仑赛,FKC876)正式获批上市。



 







 
这是中国首个获批上市的CAR-T疗法,全球第6款获批上市的CAR-T疗法。
相信紧随其后,中国将迎来CAR-T细胞疗法井喷时代。


PD-1联合个性化癌症疫苗

树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞,因此也称为免疫系统的“哨兵”。树突细胞是人体免疫应答的中心环节,因此被广泛用于癌症治疗,尤其是癌症疫苗的研究。
2011年诺贝尔医学奖授予在树突细胞疫苗领域做出杰出贡献的Steinman教授,其发现树突细胞向外延伸出许多树枝状的突起,故此得名。
人体本身就有树突状细胞,但由于数量和活力不够歼灭癌变细胞,故研究人员经过大量临床试验力求将树突状细胞的前体细胞通过特定方式从血液中分离出来。借助于某种特定的信使,在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时,他们即可捕获特定的肿瘤抗原,有效杀灭癌细胞。

挑战难治性肺癌,个性化新抗原脉冲树突状细胞疫苗大展身手


 
今年1月份华西医院的专家在国内外既往研究的基础上,设计出的一款新型的免疫治疗方案:
基于新抗原的树突状细胞疫苗(Deo-DCVac疫苗)联合PD-1抗体。
由致癌基因突变导致的新生抗原是近年来肿瘤免疫治疗的研究热点。而在本研究中被用于治疗晚期难治性肺癌,共招募18名患者,且绝大多数均经历了各种化疗、PD-1抗体免疫治疗等常规疗法,入组后有1名患者由于穿刺活检失败等原因,仅留下17名患者。
经过细致的检查和分析,
最终有12名患者接受治疗,其中5名接受完整的三联疗法。
结果显示,
12名患者中,3名患者的肿瘤明显缩小,6名患者肿瘤保持稳定,疾病控制率达75%,疗效维持最长的患者已经2年。


 







 
整个治疗中,副作用可耐受,未严重不良反应。


 







 
图中患者靠近下腔静脉的转移瘤基本消失,肾上腺转移及盆腔巨大转移灶明显缩小
 
对于复发性晚期癌症患者,这种联合疗法可以发挥抗肿瘤的作用,而且不会增加毒性及副作用。Deo-DCVac疫苗是安全和有效的,并适用于晚期肺癌患者。

多款治疗性癌症疫苗已问世,晚期患者开启长生存模式


 
自从2010年,美国食品与药品管理局(FDA)批准首个树突状细胞疫苗Provenge(sipuleucel-T)用于治疗难治性前列腺癌以外,
树突细胞疫苗在各大癌种中均取得了不俗的疗效,
如脑瘤—DCVax-L疫苗、黑色素瘤—TLPLDC疫苗、肾癌—ilixadencel疫苗、新诊断的胶质母细胞瘤—AV-GBM-1疫苗、肺癌—CCL21-树突疫苗、乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗等,小编就不在此一一赘述。
 

PD-1联合NK细胞疗法

与其他抗癌免疫细胞相比,如细胞毒性T细胞或树突状细胞,NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原,也不需要像T细胞一样,要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能,它能在第一时间发现并启动免疫防御功能,迅速杀死病变、癌变的细胞,因此被医学界公认为抗癌第一道防线。


客观缓解率翻倍,NK细胞疗法助力PD-1如虎添翼!


 

由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队开展的这项最新研究,惊讶地发现,PD-1抑制剂在临床治疗中对非小细胞肺癌具有活性,并且发现除了T细胞外,NK细胞不仅同样能够表达PD-L1蛋白,而且还具有延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的潜力。

109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组,一组55名患者接受NK细胞回输联合Keytruda(派姆单抗,K药)治疗,54名患者单独的K药治疗,参加这项随机试验的大多数患者是现吸烟者或既往有吸烟史者,患有非鳞状组织学肿瘤,并且以前接受过一线系统治疗。

结果显示:

接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者,中位总生存期为18.5个月

只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者,中位总生存期为13.5个月

只接受K药单药治疗的患者,中位总生存时间为13.3个月

有效率方面,
接受过NK细胞回输的患者,有效率为36.4%;单药K药的患者,有效率为18.5%。
而控制率方面,两组相差不大。


 

 

 

 

 

 

经过几十年的临床研究,世界上已经实现了既增强NK细胞活性,又成功增加NK细胞的数量,完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前,无论是中国、日本还是美国,NK细胞培养技术都已经非常成熟。


未来可期!细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器!


 
根据最新统计资料显示,相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说,辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期,显著提高资料效果。究其原因,就在于细胞免疫疗法的几点优势:
1.手术后或错失手术时机的患者,都需要化疗和放疗,但化疗或放疗无法达到预期效果,
唯有辅以细胞免疫疗法才能达到良好的效果
2.
在化疗、放疗间歇期细胞免疫疗法有协同抗肿瘤的作用
,使患者对化疗和放疗的毒副作用更敏感,增强抗癌作用,
提高肿瘤综合治疗效果
3.细胞免疫疗法是恶性黑色素瘤、肾癌等对化疗、放疗敏感的
特殊类型恶性肿瘤的潜在替代疗法
4、结合细胞免疫疗法能明显提高肿瘤患者的免疫系统功能,
有利于清除术后残留的癌细胞和微转移灶,明显降低局部复发和远处转移的发生几率
5.通过体外扩增后,免疫细胞可直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的肿瘤免疫反应,从而达到
控制肿瘤复发转移的目的,从而延长患者生存期,提高生活质量。
6.与传统疗法相比,
细胞免疫疗法更具有针对性,利用人体自身的免疫细胞来杀伤肿瘤,更安全,副作用更小。