细胞焦亡领域的一大拓展!耶尔森菌诱导细胞焦亡的关键机制被揭示

为如鼠疫耶尔森菌和肠炎耶尔森菌感染相关疾病的治疗提供了新靶点和新思路。

耶尔森菌广泛存在于自然界,其属内的多个菌种具有极高的人类致病性,如鼠疫耶尔森菌是烈性传染病鼠疫的病原菌,肠炎耶尔森菌可致胃肠炎、关节炎及败血症等。细胞焦亡是机体免疫系统对抗病原菌入侵的主要手段之一,已有研究发现,耶尔森菌感染能够触发细胞焦亡,但其触发细胞焦亡的分子机制尚不清楚。

科技部高技术研究发展中心受托管理的“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项“肠道免疫炎症相关新型蛋白质机器的功能、机理及靶向研究(2020YFA0509600)”项目取得重要进展。中国科学院上海巴斯德研究所的项目研究团队进行协同攻关,筛选鉴定出耶尔森菌感染触发细胞焦亡的关键因子—Rag-Ragulator复合物。实验结果显示Rag-Ragulator复合物特异性地参与受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIPK1)和半胱天冬酶8(Caspase-8)介导的细胞焦亡,而不参与经典或非经典炎症小体介导的细胞焦亡。该项研究发现细胞受到耶尔森菌攻击时,在Rag-Ragulator复合物的帮助下,胞质中的RIPK1和Caspase-8转移至溶酶体,并进一步组装形成复合体II,之后引发下游信号传导诱发细胞焦亡。Rag-Ragulator的功能缺失能够显著抑制细胞焦亡的发生。

该研究阐释了溶酶体定位的Rag-Ragulator复合物在耶尔森菌感染中的新功能,并详细解析了耶尔森菌感染后宿主细胞内RIPK1/Caspase-8活化诱发细胞焦亡的分子机制,是对细胞焦亡领域的一大拓展,为如鼠疫耶尔森菌和肠炎耶尔森菌感染相关疾病的治疗提供了新靶点和新思路,研究成果近期发表在Science杂志上。

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