5分+细胞焦亡生信分析,换种癌症可重复!

细胞焦亡相关基因的差异表达和遗传变异

导语

GUIDE 

细胞焦亡是一种新型的程序性细胞死亡形式,可以调节肿瘤细胞增殖、入侵和转移,从而影响癌症患者的预后。 


 
背景介绍




细胞焦亡的纯生信分析是今年的一大热点,今天小编继续给大家带来细胞焦亡系列文章———细胞焦亡相关基因在肺腺癌中的分析。这篇文章发表在Cell Death Discovery,最新影响因子5.241,中科院二区。文章题目为《Identification of thepyroptosis‑related prognostic gene signature and the associated regulation axisin lung adenocarcinoma》。







 
数据介绍




使用TCGA和UCSC Xena数据库下载486名LUAD患者RNA-seq数据,拷贝数变异(CNV)数据和临床信息等。



 

 
结果解析




01
 
细胞焦亡相关基因的差异表达和遗传变异
 

作者通过检索先前的文献,获得了33个细胞焦亡相关基因
。首先探索了这 33个基因在LUAD和正常肺组织中的差异表达
(图1A)
。其中有23个基因是差异的
,PPI网络表明 CASP1、CASP5、CASP8、NLRP1、NLRP3 和 PYCARD 是hub基因。
差异表达我们

以使用
l
imma

复现
。PPI网络使用
STRING网页工具的
M
ultiple Proteins选项复现。

作者发现
257个
LUAD样本中有116个(64.59%)存在基因突变
,其中错义突变是最常见的变异(图1B)。SNPs是最常见的变异类型,C > A是最大的SNV类。在33个细胞焦亡基因中,NLRP3是突变频率最高的基因,其次是NLRP7和NLRP2(图1C)。同时,在这33个基因中有一半以上都有拷贝数扩增(图1E)。突变频率和肿瘤瀑布图可以由maftools包绘制。23种染色体上细胞焦亡基因的C
NV改变的位置可以由
RCircos包绘制

Fig. 1



02
 
功能富集
 

作者使用GO和KEGG观察了细胞焦亡基因基因富集的通路(图2)。clusterProfiler等许多方法均可用于富集分析。

Fig. 2




03
 
焦亡相关基因预后模型
 

在33个焦亡基因中,5个具有预后价值,即
NLRP7(P = 0.021),NLRP1(P = 0.008),
NLRP2(P = 0.014),NOD1(P = 0.047)和CASP6(P = 0.048)(图3A)。使用LASSO Cox回归分析构建预后模型,风险评分 = (0.0946) * CASP6 + (0.1573) * NLRP7 + (−0.124) * NOD1 + (−0.1627) * NLRP1 + (−0.0262) * NLRP2。根据风险评分将LUAD患者分为两组,我们观察到随着风险评分的增加,患者的死亡风险增加,生存时间减少(图3C)。Kaplan-Meier曲线显示
具有高风
险评分的LUAD患者的总体生存概率比低风险评分更差(图3D)。1年、3年和5年ROC曲线中的AUC面积分别为0.668、0.591 和0.612(图3E)。最后,预测列线图显示,NOD1是影响LUAD患者预后的独立因素(图4A-B),并且
3年和5年总
生存率
预测效果更好(图4D)

Fig. 3



Fig. 4


04
 
免疫浸润、MSI、TMB
 

作者使用TIMER数据库(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)分析了上文鉴定的预后焦亡基因与免疫浸润之间的相关性。可以使用TIMER数据库 的“gene”模块复现(图5)。
肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)可以作为肿瘤的预后标志物,
可以使用
临床生信之家复现(图6)。我们发现,上文鉴定的5个有预后价值的焦亡基因许多与免疫细胞、TMB、MSI相关。另外,
NLRP7、NLRP2、NOD1和CASP6的表达与药物靶点呈正相关。

Fig. 5


Fig .6


05
 
ceRNA网络

 

NLRP1和NLRP7与临床分期相关,所以作者进一步构建了mRNA-miRNA-lncRNA相互作用网络探索NLRP1和NLRP7在LUAD中的潜在分子机制。作者使用miRTarBase和TarBase V.8数据库预测与焦亡基因结合的miRNA 靶标。基于鉴定的miRNA,再使用StarBase和LncBase Predicted v.2数据库预测与 miRNA相互作用的lncRNA。
结果显示,miR-335-5p是与NLRP1和NLRP7结合的靶向mRNA(图7)。miR-335-5p在LUAD中下调(图7B),且miR-335-5p水平高的LUAD患者总体生存率更高(图7C)。随后,作者探索
miR-335-5p的上游lncRNA靶点,构建了miRNA-lncRNA轴。有三个lncRNA被确定为靶点,其中lncRNA FTX的下调和lncRNA KCNQ1OT1的上调显著影响LUAD

然而,只有lncRNA KCNQ1OT1可以降低LUAD患者的生存概率(图7H)。
因此,lncRNA KCNQ1OT1/miR-335-5p/NLRP1/NLRP7调控轴可能在LUAD的进展中发挥重要作用。

Fig. 7




 
小编总结




相比于第一篇细胞焦亡基因的生信分析
跟上热点!5+细胞焦亡分析思路来咯!
,本文的研究结果更好,也预测了一条潜在的调控轴。以NLRP7,NLRP1,NLRP2,NOD1和CASP6构建的预后模型预测LUAD的效果显著,但仍然有改进空间。不过这篇焦亡生信分析为我们提供了很好的思路,完全可以在其他癌症中复现。
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