经皮穴位电刺激(TEAS)对胃癌患者术后康复的影响:一项随机对照研究

TEAS镇痛的机制涉及多个系统,例如内啡肽系统和肾上腺素能系统,其中内啡肽系统可能起关键作用。


背景

据统计2018年胃癌的发生率排名第五,在癌症相关死亡率中排名第三。手术是晚期胃癌的唯一治疗方法,D2淋巴结清扫术是亚洲公认的标准术式。无论采用何种术式,术后必定存在疼痛,这可能是由传入神经刺激和复杂的炎症免疫反应介导的。1997年Kehlet 教授提出了术后快速恢复 (ERAS)这一围手术期理念。疼痛管理是 “快通道”康复途径多模式治疗计划中的一个重要循证组成部分,无论是炎症性疼痛还是神经性疼痛,都会引起各种复杂的问题,所以我们通常把术后疼痛管理放在首位,目的是减轻痛苦,缩短康复时间。

针刺是传统中医(TCM)中一项古老的技术,已经证明针刺有助于疼痛控制。古代医学家认为,阴阳是相互作用、相互依存的对立力量,如冷暖、静动、气血(体内)。针刺通过调整人体的经络来维持阴阳平衡,这些经络是支持气血循环的能量传输路径。如今,针刺已经衍生出新的穴位刺激方式,如电针(EA)、经皮穴位电刺激(TEAS)等,其中TEAS是在EA的基础上演变而来,疗效相似,且有研究称其可促进患者康复。由于TEAS的无创性和便利性,其已被尝试用于加快多种学科患者的康复。然而,仍需要对TEAS的围手术期应用进行更多高质量研究。2020年2月发表在Cancer Management and Research杂志一项非盲随机对照研究观察了TEAS对胃切除术后患者恢复的疗效及其分子机制。中西合璧专栏对该文献进行了编译,以飨读者。

材料和方法

试验设计

本研究为一项非盲随机对照试验。该方案经医院伦理委员会批准,于2019 年5月1日至2019年10月31日进行,共招募患者96例。将符合纳入标准的82名患者按1:1的比例随机分配到TEAS 组 (TG) 和对照组 (CG)。围手术期对接受标准腹腔镜/机器人胃癌根治术的两组患者实施相同的 ERAS 方案,收集患者的临床数据和血液标本进行分析。该试验已在中国临床试验注册中心注册和审查,并根据赫尔辛基宣言进行实施。

方法

纳入、排除与剔除标准

纳入标准:1. 任何宗教或性别;2. 18-75 岁;3. 胃癌根治术(腹腔镜/机器人);4. 签署知情同意书。

排除标准:1.接受过新辅助治疗;2.美国麻醉医师学会(ASA)分级>3;3. cTNM  IV期(AJCC-美国癌症联合委员会,第8版癌症分期);4. 当前或既往糖尿病;5.全身感染或传染性疾病;6.慢性便秘或腹泻;7.当前或既往心脑血管意外或中枢神经系统损伤;8. 精神上无行为能力或严重的情绪或精神疾病;9.心脏起搏器;10.切口局部浸润麻醉;11.非硬膜外麻醉辅助全身麻醉;12. 术后患者使用自控镇痛 (PCA) 。

剔除标准:1.手术过程中发生失血性休克、心源性休克、心室颤动等严重不良事件;2. 肺栓塞、重症肺炎等术后严重合并症;3. 患者或家属决定退出试验。应该指出的是Clavien-Dindo分级(CD 分级)用于术后合并症分级标准,分级>2 的患者符合剔除标准

干预措施

根据 WHO 标准穴位位置选择具有镇痛和促进胃肠康复功能的穴位。选择的穴位如下:1.合谷,2.内关,3.胃俞穴,4.小肠俞,5.足三里,6.上巨虚。

TG组患者术后1-3天上午8:00和下午4:00接受TEAS治疗,每次持续30 min。先用75%酒精对穴位周围的皮肤进行消毒,然后将电极片贴在相应穴位上。使用的设备是华佗电子针灸治疗仪SDZ-II(苏州医疗用品厂有限公司,注册号 20172270675),频率设置为 20/100 Hz(20 Hz 5 s,100 Hz 10 s)。强度等其他参数根据患者的实际情况设置,以患者出现不适感为强度上限。

观察指标

主要结果:(1)疼痛评分。使用数字评分量表(NRS,共10分,将10个级别分为20个级别(即 0.5 为一个单位)结合Wong-Baker面部疼痛评分量表改进了基本评估单位。本研究记录了从术后第1天(postoperative day 1 ,POD1)到POD5,每天6个时间点(前一天晚上至 8:00、8:00、12:00、16:00、20:00、睡前)的疼痛评分. 在POD 0时,记录术后清醒时和上述时间点的疼痛评分。(2)镇痛药的用量。非甾体抗炎药(NSAIDs)用于轻度至中度疼痛,阿片类药物用于中度至重度疼痛。在POD1常规使用一次 NSAID(氟比洛芬酯),然后根据病人的情况使用镇痛药。本研究记录了NSAIDs 的剂量和阿片类药物的等量吗啡(哌替啶:喷他佐辛:地佐辛:吗啡=100mg:30-60mg:10mg:10mg)的用量。

次要结果:术后首次排气、排便时间,术后恶心、呕吐、腹胀、腹泻、发热的频率,半流质饮食的舒适度(患者主观评分,范围 0-10),Clavien-Dindo 等级和术后持续天数。体温超过37.3°C定义为发热。每天测量6次体温,如果出现发热就记录一次。

在 POD1、POD3 和 POD5 收集患者外周静脉血进行分析。分离血浆测量白细胞数(WBC)、中性粒细胞百分比(NEC%)、C 反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)的水平;分离血清,使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) β-内啡肽(β-End)、5-羟色胺(5-HT)、白细胞介素-2 (IL-2)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、胃动素(MTL)的水平(血清经2000 g 离心 10 min获得并保存在-80°C冰箱)。试剂盒购自江苏宇通生物科技有限公司。

每天 8:00、12:00、18:00 通过询问患者收集所有计量资料(如恶心、呕吐频率等)。

样本量

这项试验的样本量是基于预试验疼痛评分的数据得出。预试验结果表明,试验组和对照组的POD1-5平均疼痛评分分别为2.80±0.45和3.20±0.72。在同等随机的情况下,假设脱落率小于10%,使用双侧t检验,为达到80%的检测能力,显著水平0.05,共需要82名患者(TG组为41例,CG组为41例)。

统计方法

所有数据均使用 SPSS 21.0 和Graphpad Prism 8.0.2 ( GraphPad  Software,  Inc., La  Jolla,  CA, USA)进行统计分析。所有统计检验的显著性水平设为 0.05 (α=0.05)。连续变量资料以均数±标准差 (Mean±SD) 表示,分类变量资料以百分比表示。偏态分布数据以中位数和四分位数表示。符合正态分布时,使用t检验。否则,使用Wilcoxon 秩和检验。使用卡方检验(Χ2)分析分类变量之间的关联。使用 Wilcoxon 秩和检验分析序数变量。如果重复测量数据符合正态分布,则将使用方差分析;否则将使用广义估计方程。双侧P<0.05认为具有统计学意义。

结果

基本资料

研究流程如图 1 所示,临床病理特征和手术资料见表 1、表 2,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。此外,所有患者的麻醉医师都来自同一个团队,并且在手术过程中使用的麻醉药物尽可能一致。 

图1试验流程  

表1患者的临床病理特征      
 
表2 手术相关信息  

 

主要结果

两组患者在 POD 0时的疼痛评分没有显著差异(P=0.105)。在 POD 1-5 时,TG组患者的疼痛评分显著低于CG组(P<0.001)(表3)。TG组患者阿片类药物的使用率显著低于CG组(P=0.004)(图2)。

表3 主要结果    

图2 两组间疼痛评分和镇痛药物消耗量比较  

 

次要结果

与CG组相比,TG 组术后第一次排气时间较短(P<0.001),术后第一次排便时间较短(P<0.001)。TG组半流质饮食的舒适度高于 CG组(P<0.001),TG组患者术后恶心明显减少(P=0.029)。(表4) 

表4次要结果  

血液学结果

表 5 可以看出,在 POD3和POD5时,TG组患者中β-End、IL-2、MTL 显着高于CG组患者,5-HT、IL-6、TNF-α显着低于CG组患者(P <0.001)。 

表5 血液学检查  

结论

本研究中, TEAS总体上可以减轻至少20%的疼痛程度,POD5患者疼痛程度下降24.6%。同时NSAID消耗量减少了17.8%,阿片类药物消耗量减少了31.1%,吗啡等效剂量减少了约 3.9 mg,这意味着 TG组患者的平均吗啡消耗量减少了近一半。胃肠功能方面,TG组患者恢复较好。TG组患者术后住院时间比CG组患者短0.3天,但差异无统计学意义。TEAS可减少镇痛药用量、使围术期管理更优化,这将有效减轻患者和医院的经济负担。

总之,TEAS具有缓解术后疼痛、促进胃肠功能恢复的作用,可能与调节炎症反应有关。并且在本研究中没有出现不良反应。因此,TEAS可作为促进胃癌患者术后恢复的辅助治疗。

中西合璧评

TEAS镇痛的机制涉及多个系统,例如内啡肽系统和肾上腺素能系统,其中内啡肽系统可能起关键作用。以往的研究表明,不同内啡肽的释放与TEAS刺激频率的不同相关。β-内啡肽是一种主要由垂体释放的内源性镇痛物质,通过以下几个方面减轻疼痛:(1)与 μ 受体结合;(2)抑制递质(P物质)的释放,阻滞疼痛通路;(3) 阻断促炎细胞因子的释放,减轻神经性炎症反应的程度,从而缓解疼痛。该研究中TG组患者内啡肽浓度较高,应是TEAS的刺激所致,这与既往的研究一致。

术后3-5天,TG组IL-2、MTL 显着高于CG组患者,5-HT、IL-6、TNF-α显着低于CG组。TNF-α和IL-6都是反映应激和炎症程度的重要指标。TNF-α 是应激作用下最早产生的炎症因子,有免疫调节和抗感染作用。IL-6可以整合和协同其他炎症信号促进炎症反应。患者经历手术损伤后,机体会释放多种引起疼痛的伤害性介质。一方面,在应激状态下受损组织和中枢神经系统(CNS)中可能过度表达的TNF-α 和IL-6,从而加剧炎症反应。另一方面,这些炎症分子也促进释放组织中的磷脂,然后磷脂分解成前列腺素,其可直接引起疼痛或加剧外周和中枢敏化。因此,TEAS的抗伤害感受作用的另一种解释可能是通过其对炎症反应的调节。

该研究也存在一定的局限性:(1)没有对可能导致未知偏见的社会阶层、人格特征信息进行收集和分层。(2)关于内啡肽等递质的分泌,体内存在昼夜节律,可能导致疼痛的生理节律。因此,在收集临床数据的过程中可能存在时间偏差。(3)阿片类药物消耗分析中,喷他佐辛与吗啡的等效剂量为 30-60mg。由于药效学的个体差异,尚未找到明确的适应中国人的等效剂量。

2/100 Hz模式在其他试验中比较常见,该研究者选择了 20/100 Hz的刺激模式,研究者发现:15-30 Hz的频率比2-3 Hz更能促进催产素的释放,而且催产素还能减轻疼痛,增强电针的镇痛效果,15 Hz也可以促进β-End和Enk的释放。这是该研究比较有特色的亮点,也告诉我们,穴位电刺激临床治疗与研究的未知领域很大,需要不断打破原有框框,引入创新思想去研究探索。

编译:张克勤
述评:张永燕,许华
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