全国爱肝日丨茅益民教授:让药物性肝损伤防患未然,全方位合作提速研究进展

正值全国爱肝日到来之际,茅益民教授就DILI相关话题均进行了一一解答。

茅终版(标清)

在多数药物的代谢过程中,肝脏扮演着关键角色,药物性肝损伤(DILI)成为许多药物的潜在副作用。DILI是指由药物本身及/或其代谢产物引起的肝脏损害,近年来,随着各专业新药的不断问世和临床应用的日益广泛,DILI问题愈发显著。

每年的3月18日被定为全国爱肝日(NPLD),面对DILI愈发严重的临床现状,正值全国爱肝日到来之际,健康界特别邀请到上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授进行专访。

DILI的最新关注点是什么?DILI诊断的挑战性体现在哪里?面对这些挑战性问题,如何寻求新的突破点?随着我国研发实力的提升,我国有哪些好的治疗经验值得进一步推广,今后又将开展哪方面的研究工作?茅益民教授就DILI相关话题在专访中均进行了一一解答。

茅益民教授

DILI领域新挑战:免疫检查点抑制剂导致DILI

DILI是指由各类化学药物、生物制剂、中草药及膳食补充剂等所致的肝功能损伤,也是导致急性肝衰竭的常见原因之一。茅益民教授认为,随着抗肿瘤药物,尤其是免疫检查点抑制剂的成功研发,目前DILI领域面临着新的挑战,即免疫检查点抑制剂的广泛应用可能导致的DILI发生风险。

根据发病机制,DILI传统上可分为直接肝毒性(固有型)和特异质肝毒性(特异质型)两类。但是,随着新药的不断涌现,人们逐步发现了用传统分型无法解释的第三种类型的DILI,即间接型肝毒性,而肿瘤免疫检查点抑制剂引起的肝损伤便属于这种类型。

关于这类DILI,茅益民教授解释说,“这是因为某些药物通过改变了患者原来的免疫状态或原有的肝脏疾病而间接导致的肝损伤。”茅益民教授表示,尽管国内外已经制定了相关指南,如美国胃肠病学会2014年颁布的全球首个DILI临床指南以及中华医学会肝脏病学分会2015年颁布的国内首部DILI临床诊治指南,它们虽涵盖了较完整的内容,但关于如何管理这种类型的DILI,仍是有待解决的问题。

DILI防患未然:关注基础肝病与伴随疾病

近年来,茅益民教授注意到,在慢性肝病基础上发生DILI的情况越来越常见。众所周知,中国曾经被称作“肝病大国”,其主要原因是乙型肝炎,如今却悄然发生了改变。“现在每4个成年人当中,可能就会有一个脂肪肝患者。”与正常人群相比此类人群在使用相同药物的情况下,是否更容易导致DILI ? 茅益民教授给出了回答:对某些特定药物而言,慢性肝病可能会增加DILI的发生风险,并且已有多项临床研究观察到此现象。

受此启发,茅益民教授开始关注肥胖、糖尿病、高血压等慢病人群,这些慢性疾病是否会对DILI产生影响?2019年美国的一项研究显示,如果DILI患者具有两种以上的伴随疾病,他们6个月内的死亡风险会更高。茅益民教授特别提醒到,“除了关注肝脏本身,临床医生在DILI诊疗过程中也需关注这些伴随疾病。”茅益民教授认为这些都将是DILI领域值得关注的内容,也是要面临的新挑战。

DILI诊断五大挑战:寻求突破

DILI的诊断是一个具有挑战性的话题,而其“挑战性”体现在哪里,茅益民教授在专访中进行了详细剖析,他总结为以下5点。

第一,在普通人群中的发生率不高:2015年,我国启动的中国大陆医院住院患者DILI发生及治疗现况的回顾性流行病学研究(简称DILI-R)结果显示,我国住院人口中DILI的构成比约为1.69‰,并且估算我国普通人群中DILI的发生率约为23.8/10万。

第二,临床表型非常复杂:药物可造成几乎所有已知的急性、亚急性和慢性肝损伤类型,如药物可导致急性肝坏死、急性/慢性肝炎、急性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、胆汁淤积、肝纤维化/肝硬化,甚至肝脏肿瘤等,茅益民教授认为这是DILI诊断困难的主要原因,也是与其他肝病难以鉴别的主要原因。

第三,无特异性诊断的生物标记物:目前,临床DILI诊断最常用的血清生物标志物包括总胆红素、直接胆红素、谷丙及谷草转氨酶(ALT&AST)、碱性磷酸酶(ALP)等。茅益民教授表示,这些肝脏生化指标都不是DILI诊断特异性的生物标志物,期待以后可以发现一种特异性的DILI诊断标志物。

第四,诊断策略是一种排他性诊断:DILI目前的诊断策略是排他性的,需排除引起肝损伤的其他可能的病因,茅益民教授认为,引起肝损伤常见的病因固然需要排除,但一些少见甚至罕见的病因,是否我们在诊断一个疑似DILI患者时也需要排除,如何把握这个排除其他肝损伤病因的度,也是个问题。

第五,指南推荐的RUCAM因果关系评估量表存在不足:RUCAM是经典的药物性肝损伤因果关系评估量表,得到各大指南的推荐,但存在一些缺陷。在有些情况下,RUCAM量表的可靠性会降低,如有基础肝病患者的DILI诊断。因此,茅益民教授强调在临床的实际场景过程中,不可机械地应用RUCAM去诊断患者,否则,容易造成误诊、漏诊。对此,他同样期待可以寻找到突破,使得现有的量表得到进一步优化或发展新的因果关系评估量表。

DILI药物治疗:利用国内优势,建立研究标准

2月27日《Hepatology International》杂志在线刊发了亚太肝脏研究协会关于“药物性肝损伤”的最新共识指南,作为执笔者之一的茅益民教授在专访中对这项指南进行了详细解读。

茅益民教授表示,与欧美相比,亚太地区的DILI有着自身的特点:首先就是流行病学方面,亚太地区似乎比欧美国家报道的在普通人群中DILI的发生率更高。茅益民教授认为,这可能是因为中国报道的DILI发生率是目前已报道国家中最高,从而对整个亚太地区的流行病学数据造成一定影响。

其次,茅益民教授也注意到DILI病因方面的差异。他指出,欧美国家的DILI主要是一些抗生素和非甾体类消炎药引起,而亚太地区由于是结核病的高发地区,抗结核药引起的DILI明显突出。此外,由于亚太地区的很多国家,如印度等,使用传统医学药物较为普遍,因此,传统医学药物导致的DILI是亚太的另一特点。在这项指南中,关于抗结核药物、传统中药和其他传统医学药物引起的肝损伤问题都有专门的章节来阐述。

该指南中还特别引用了我国对于DILI药物治疗方面的临床研究,其中提到我国在使用甘草酸类制剂如异甘草酸镁治疗DILI中的数据。茅益民教授坦言,“其实我们国家的DILI药物治疗经验要比欧美国家更加丰富。”

在针对DILI治疗药物的研发经验方面,我国在几年前就已开展针对DILI药物治疗的干预性研究,比如说天晴甘美这个药物,主要成分是异甘草酸镁。研究发现,异甘草酸镁治疗DILI能显著降低总胆红素、谷丙转氨酶水平,阻止病情进展和恶化。该药物已经通过RCT研究获得国家药监局批准的急性DILI适应症并且成为目前全球唯一具有急性DILI适应症的药物。

“针对DILI的药物治疗方面,尽管我们开展了RCT研究与真实世界研究,但还有很多问题需要去解决。”茅益民教授思考,如何进一步提高DILI干预性研究的技术含量?他建议需建立一套研究设计的标准,在合理的研究设计下更加科学地评价相关药物的治疗效果。“DILI患者,除了停药措施之外,是否还需要其他药物的治疗?哪些患者群体需要接受药物治疗?研究人群的纳入标准?研究的终点事件仅仅是肝酶恢复正常或下降?这类研究的硬终点是什么?目前的替代终点是否能反映硬终点的获益?等等。这些都是接下来要值得投入研究的内容。”茅益民教授说。

DILI研究前景:依托数据建设,全面加强合作

据茅益民教授介绍,目前已知可引起肝损伤的药物有1000种以上。基于此,茅益民教授再次强调需要多中心、前瞻、大样本的数据支持以更好地了解DILI。

2014年,茅益民教授牵头构建了中国药物性肝损伤的首个专业网络平台“HEPATOX”。健康界了解到,这是继2012年美国“LiverTox”网站运行后全球第二个专注于DILI的网络平台,依托该平台可获取大量关于DILI的知识和信息,为专业人士开展针对DILI的临床和转化研究提供了技术支持,同时为促进中国DILI临床和转化研究发挥其真正的价值。茅益民教授解释,正是因为DILI领域有大量未被满足的临床需求,如发病机制、生物标记物、诊断的挑战性以及最佳的药物治疗策略等临床问题,才倾力搭建该平台。

但,茅益民教授并不满足于此。“建立DILI数据库有助于我们更加全面地了解DILI,接下来还有更多研究值得进一步开展。”茅益民教授在采访最后向健康界透露了几大重点方向:后期会考虑与肿瘤领域医学同道共同探究免疫检查点抑制剂引起的DILI问题,针对生物标记物的研究、诊断量表的完善以及针对DILI药物治疗的新药研发和评价。

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