【Nature子刊】全蛋白质组关联研究发现11种阿尔茨海默氏病相关脑蛋白

艾默里大学的一个研究团队通过收集阿尔茨海默氏病(AD)患者的基因组学和死后大脑蛋白质组学数据,追踪了十几个基因,发现这些基因似乎通过改变大脑中蛋白质的水平来影响阿尔茨海默氏病的发展,并可能成为潜在的治疗靶标。

导言:全蛋白质组关联研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)是一种检测蛋白质功能改变介导的基因表型关联的新方法。蛋白质组的研究不仅能为生命活动规律提供物质基础,也能为众多种疾病机理的阐明及攻克提供理论根据和解决途径。

近日,艾默里大学的一个研究团队通过收集阿尔茨海默氏病(AD)患者的基因组学和死后大脑蛋白质组学数据,追踪了十几个基因,发现这些基因似乎通过改变大脑中蛋白质的水平来影响阿尔茨海默氏病的发展,并可能成为潜在的治疗靶标。

该研究由埃默里大学医学院人类遗传学系的Thomas Wingo研究员领导,并于2021年1月28日发表在《自然-遗传学》杂志,题为“Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis”。他们写道:“我们的发现为AD发病机制提供了新见解,并为进一步的机理和治疗研究提供了有希望的靶标。”

在他们的全蛋白质组关联研究(PWAS)中,研究人员在宗教秩序研究(Religious Orders Study)和拉什大学“记忆和老龄”项目(Rush Memory and Aging Project)的376名参与者的死后背外侧前额叶皮质样本中,通过液相色谱法和质谱法,寻找与近8400种蛋白质水平相关的基因位点。通过基因分型阵列或全基因组测序进行分析,他们参照了455200多个病例和对照组的可用数据,这些数据包括在先前的AD全基因组关联研究中。

研究发现了11个可能导致AD的候选基因,其中包括一个已知的和8个新的AD风险基因,他们在随后的PWAS中对150多个人脑蛋白质组进行了验证。

这些风险基因组似乎以独立于与AD相关的载脂蛋白E亚型ApoE-4相关的方式参与AD的发病机制,这为理解和治疗神经退行性疾病指明了新的潜在途径。

在接下来的实验中,研究者们更进一步,在专注于PWAS蛋白的转录编码之前,探索了与其他性状和症状的潜在蛋白质联系。

在一项全转录组关联研究(TWAS)中,他们从欧洲个体中收集了近900个大脑样本(一组严重偏向额叶皮质的样本),发现了5个与PWAS有关的基因,这些基因在TWAS中也显示出与AD存在显著联系。在以转录组为中心的分析中,还有3个基因与AD有提示性关联。

研究小组指出,通过单细胞RNA测序评估,最初PWAS分析中的6个致病基因在背外侧前额叶皮质样本的特定细胞类型中富集,包括4个富含兴奋性神经元的基因和在少突胶质细胞或星形胶质细胞和小胶质细胞类型中过度表达的个别基因。

研究人员还研究了基因和蛋白质簇,这些基因和蛋白质往往是协同表达的,以确保他们发现的AD关联的范围不仅仅是共同表达模块内活动的反映。不过,他们提醒说,还需要更多的研究来进一步挖掘候选的致病基因集,并寻找AD的新靶标。

总之,该研究鉴定出11种脑蛋白,这些蛋白与AD中的病因一致,可用于进一步的机理研究,以寻找该疾病的新疗法。

参考资料:

【1】https://www.genomeweb.com/genetic-research/alzheimers-disease-related-proteins-picked-proteome-wide-association-study#.YBeT8aEzbIV

【2】https://www.nature.com/articles/s41588-020-00773-z

本文转载自转化医学网


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