辉瑞、礼来抢先,艾伯维紧随其后,恒瑞国内最快,JAK抑制剂新战场在这里?

特应性皮炎领域正在成为JAK抑制剂的又一“战场”。

1月27日,恒瑞医药发布公告,其子公司瑞石生物JAK1抑制剂SHR0302片用于12岁及以上青少年及成人中重度特应性皮炎适应症于1月21日被CDE纳入突破性治疗并开始公示。公告显示,SHR0302是一种高选择性的JAK1抑制剂,可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。

就在瑞石生物SHR0302被纳入突破性治疗的次日,艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼缓释片被纳入拟优先审评,用于12岁及以上青少年或成人中重度特应性皮炎,公开信息显示,乌帕替尼是一种每日口服一次,选择性和可逆性 JAK1 抑制剂。

截至目前,全球已有多款JAK1抑制剂获批上市或正在进行不同适应症的临床开发,但用于特应性皮炎治疗的口服JAK1抑制剂则起步较晚。进入2020年,包括艾伯维、礼来、辉瑞等一众制药巨头的多款JAK抑制剂公布了其针对特应性皮炎(AD)的临床试验数据与进展,JAK抑制剂抢占特应性皮炎市场意味明显。

01 JAK抢占AD市场

特应性皮炎是一种常见的、慢性、复发性、发炎性皮肤病,表现为瘙痒和抓挠的反复循环,导致皮肤疼痛、破裂。据世卫组织数据,当前全球至少有2.5亿人受到特应性皮炎困扰,全球超过25%的青少年和10%的成年人曾经或正在患有此类疾病。其中45%的患者发病于6个月前,60%的发病于1岁前,85%的发病于5岁前,约有50%的儿童患者会在青春期和成年之后发生反复;更有20%-46%的成人患者属于中度至重度。因此,当前特应性皮炎治疗领域存在着巨大的、未被满足的医疗需求,更多创新性疗法的出现,将为特应性皮炎治疗带来新的曙光。

刚刚过去的2020年,全球JAK抑制剂在特应性皮炎治疗领域十分活跃。

2020年6月,艾伯维公布了其口服JAK1抑制剂upadacitinib(Rinvoq)单药治疗中重度特应性皮炎III期临床研究(Measure Up 1)的顶线结果。数据显示,该研究在中度至重度AD青少年和成人患者中开展,在治疗第16周,upadacitinib(15mg和30mg,每日一次)达到了共同主要终点:湿疹面积及严重程度指数至少改善75%(EASI75)、经验证的特应性皮炎研究者总体评估(IGA-AD)评分为皮损完全清除或几乎完全清除(0/1)。此外,2种剂量upadacitinib还有效且迅速地减少了瘙痒,与安慰剂相比,30mg剂量在第一次给药后一天(第2天)、15mg剂量在第一次给药后两天(第3天)就显示出使瘙痒实现临床意义的改善。

该III期临床数据结果表明,与接受upadacitinib治疗的类风湿性关节炎和银屑病关节炎患者中观察到的安全性相比,upadacitinib治疗特应性皮炎没有观察到新的安全性风险。

“我们对这些结果感到兴奋,这些结果显示了upadacitinib对特应性皮炎患者的治疗潜力。”对于upadacitinib的优异表现,艾伯维副主席兼总裁Michael Severino医学博士曾表示,特应性皮炎患者经常会与无情的皮肤和瘙痒症状作斗争,导致严重未满足的医疗需求。当前upadacitinib正在进行包括银屑病关节炎、类风湿性关节炎、中轴型脊柱关节炎、克罗恩病、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、巨细胞动脉炎等多种炎症性疾病的治疗。Evaluate Pharma曾预测,upadacitinib在2024年的全球销售额将达到25.7亿美元,成为全球第5大畅销抗风湿药物。

JAK“领航者”辉瑞在JAK1抑制剂治疗特应性皮炎领域起步更早,其口服小分子高选择性JAK1抑制剂abrocitinib早在2018年2月便获得了美国FDA授予的突破性药物资格,用于治疗中度及重度特应性皮炎。

abrocitinib在治疗AD方面也不断传来好消息。2020年6月,辉瑞公布的abrocitinib治疗AD第二项关键单药III期研究(JADE MONO-2)的完整结果中显示,该研究在12岁及以上中度至重度AD患者中开展,数据与首个单药III期研究(JADE MONO-1)一致:研究达到全部共同主要终点和关键次要终点。与安慰剂相比,两种剂量abrocitinib在改善皮损清除、湿疹面积和严重程度、瘙痒方面均显示统计学上的显著优越性。

“abrocitinib有望通过口服给药带来同等或更好的疗效”同年10月,辉瑞宣布FDA批准了该药物100 mg和200 mg剂量用于治疗12岁及以上中重度AD患者新药申请(NDA)的优先审评指定,预计在2021年4月做出审批决定。给予优先审评时FDA认为,abrocitinib有可能在治疗、预防或诊断这种严重疾病的安全性和有效性方面提供重大改进。此后,欧洲药品管理局(EMA)也接受了该药的销售授权申请(MAA),将在2021年下半年做出决定。辉瑞预计abrocitinib治疗特应性皮炎的年销售额将达到30亿美元。

礼来与Incyte的baricitinib,则是全球首个被批准治疗特应性皮炎的JAK抑制剂,于2020年11月在欧盟获批。此新适应症的批准,基于baricitinib治疗AD的3期BREEZE-AD临床开发项目的数据显示,所有研究均达到了主要终点:作为单药疗法以及联合标准护理局部皮质类固醇时,与安慰剂相比,baricitinib显著改善了疾病严重程度、有更高比例的患者皮损完全清除。

国内JAK抑制剂赛道中最为领先的则是此次被纳入拟突破性治疗的SHR0302,目前已进入到临床III期。作为恒瑞自主开发的JAK1抑制剂,SHR0302已在一项治疗特应性皮炎的II期临床QUARTZ2研究中获得积极结果,两个剂量(8mg或4mg)SHR0302在患者中产生IGA应答的比例分别达到54.3%(p<0.001)和25.7%(p=0.022)。安全性方面,SHR0302总体耐受性良好。试验中没有死亡或危及生命的病例报告,没有严重感染的病例报告,也没有恶性肿瘤或血栓形成的情况。目前,SHR0302已在国内开展了针对类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病等多项临床研究。

不需要注射给药,通过口服就可以起效的方式,将为特应性皮炎患者带来更多便利。业内认为,口服JAK抑制剂的便利性,将会对特应性皮炎领域重磅药物Dupixent的市场地位构成威胁。当然,不可否认的是,“特应性皮炎的治疗尚存在许多未满足需求,无论是外用激素或钙调磷酸酶抑制剂局部疗法,还是口服糖皮质激素或免疫抑制剂系统治疗,均有一定局限性。”

02 JAK安全性受困扰

作为新型机制的口服小分子靶向药物,JAK抑制剂其有效性和安全性与生物制剂相似,价格更便宜,且只需口服,可显著提高患者的治疗依从性。

JAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶,可介导细胞因子产生的信号,并通过JAK-STAT信号通路传递下去。大多数细胞中存在两条传导细胞因子刺激信号的基本途径:Ras-MAPK途径和JAK-STAT途径。前者在研究多种生长因子的信号传导中发现,可能主要与传递细胞增殖信号有关;后者发现于干扰素的信号传导研究中,现在已知在几乎所有细胞因子如(IL-6、IL-12、IL-10、INF-γ等各类细胞因子)信号的传递中,该途径都发挥着重要的作用。

JAK无疑是当前众多靶向疗法中最热门的靶点之一,辉瑞、礼来、艾伯维、诺华等全球制药巨头均有布局。不仅是MNC,国内本土生物制药公司也纷纷入局,恒瑞、信达、泽璟等均有研发管线。当前全球共有8款已获批JAK抑制剂,适应症包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨髓纤维化、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等。

然而,不论是已获批的JAK抑制剂,还是正在开发的各类候选药物,JAK抑制剂大多面临安全性和耐受性方面的挑战,围绕JAK抑制剂的安全问题也持续困扰着业界:较高剂量下产生脱靶效应,感染、血脂异常等不良反应等等。

作为JAK抑制剂研发领域的巨头,辉瑞目前针对JAK家族的靶点已有2个上市的品种与4个在研品种。然而就在1月27日,辉瑞宣布其类风湿关节炎药物tofacitinib最近完成的上市后安全性研究ORAL Surveillance未达到共同主要终点结果。

据辉瑞介绍,ORAL Surveillance研究的主要目的是,评估两种剂量(5毫克和10毫克,每天两次)的tofacitinib与TNF抑制剂相比,用于治疗50岁或以上、至少有一个额外心血管危险因素的类风湿关节炎患者的安全性。该研究的共同主要终点是在主要心血管不良事件和恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌)方面,与TNF抑制剂相比,tofacitinib具有非劣效性。

结果显示,在对tofacitinib联合剂量与TNFi进行初步比较后发现,不符合预先规定的非劣效性标准,研究未达到共同主要终点。根据预先指定的二级比较,两种剂量的tofacitinib治疗组在主要终点方面没有差异。

或许,这一结果并不十分意外,毕竟JAK抑制剂近年来也不断收到药物警告。tofacitinib说明书被FDA要求增加血栓和死亡风险的黑框警告、upadacitinib和baricitinib有严重感染、恶性肿瘤和血栓风险……

2019年,FDA就曾对tofacitinib发出警告,每天两次服用10毫克tofacitinib会增加患者血栓形成的风险,并可能导致死亡;EMA也发出警告,建议在面临高血栓风险的患者中,应谨慎使用任何剂量的tofacitinib。

tofacitinib作为辉瑞的重要产品,2019年销售额达22.42亿美元。虽然出现FDA对JAK抑制剂的黑框警告记录,但辉瑞仍看好JAK通路抑制剂,该公司认为,JAK通路在炎症过程中起着重要作用,因为它们参与了50多种细胞因子和生长因子的信号传递,其中许多因子和生长因子可以驱动免疫介导的疾病。

JAK抑制剂在全球如火如荼的研发状态显示了其作为创新性疗法的巨大的潜力,但不可否认的是,现有JAK抑制剂的不良反应较为严重,影响其拓宽市场的脚步,“安全性与耐受性方面的问题将是影响JAK抑制剂发展的重要因素之一。”

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