为何吃饭增加胆固醇合成?武汉大学宋保亮等Nature解密

哺乳动物进食后上调胆固醇合成的机制

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哺乳动物在进食后才明显上调胆固醇合成,而在饥饿状态下抑制合成。

近日,武汉大学生命科学学院宋保亮课题组在Nature上揭秘了其中机制。

研究发现,胆固醇合成途径中的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)在进食后显著上调,其中去泛素化酶泛素特异性肽酶20(USP20)磷酸化修饰扮演了重要角色。

研究显示,餐后升高的葡萄糖和胰岛素会刺激mTORC1在S132和S134磷酸化USP20,USP20被招募到HMGCR复合物中并拮抗其降解从而起到稳定HMGCR的作用,促进胆固醇的合成。

图1 进食后升高的葡萄糖和胰岛素经mTORC1-USP20-HMGCR轴诱导胆固醇合成

而进食诱导的HMGCR稳定,在具有肝脏特异性Usp20缺失的小鼠和USP20(S132A / S134A)敲入小鼠中被消除。

USP20的基因缺失或药理抑制作用可显著降低饮食引起的体重增加,降低血清和肝脏中的脂质水平,提高胰岛素敏感性并增加能量消耗。

研究发现,如果在高糖高脂饮食情况下,如果抑制USP20活性,可以显著降低胆固醇、甘油三酯水平,减轻体重、改善胰岛素敏感性

研究者认为,这项研究对于治疗高脂血症、肥胖、肝脂肪变性和糖尿病等代谢性疾病提供了支持。

来源:Lu XY, et al. Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis. Nature. 2020 Nov 11. doi: 10.1038/s41586-020-2928-y.

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