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哺乳动物在进食后才明显上调胆固醇合成，而在饥饿状态下抑制合成。

近日，武汉大学生命科学学院宋保亮课题组在Nature上揭秘了其中机制。

研究发现，胆固醇合成途径中的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）在进食后显著上调，其中去泛素化酶泛素特异性肽酶20（USP20）磷酸化修饰扮演了重要角色。

研究显示，餐后升高的葡萄糖和胰岛素会刺激mTORC1在S132和S134磷酸化USP20，USP20被招募到HMGCR复合物中并拮抗其降解从而起到稳定HMGCR的作用，促进胆固醇的合成。

图1 进食后升高的葡萄糖和胰岛素经mTORC1-USP20-HMGCR轴诱导胆固醇合成

而进食诱导的HMGCR稳定，在具有肝脏特异性Usp20缺失的小鼠和USP20（S132A / S134A）敲入小鼠中被消除。

USP20的基因缺失或药理抑制作用可显著降低饮食引起的体重增加，降低血清和肝脏中的脂质水平，提高胰岛素敏感性并增加能量消耗。

研究发现，如果在高糖高脂饮食情况下，如果抑制USP20活性，可以显著降低胆固醇、甘油三酯水平，减轻体重、改善胰岛素敏感性。

研究者认为，这项研究对于治疗高脂血症、肥胖、肝脂肪变性和糖尿病等代谢性疾病提供了支持。

来源：Lu XY, et al. Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis. Nature. 2020 Nov 11. doi: 10.1038/s41586-020-2928-y.

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