Science综述 | 外泌体的前世今生和未来

近年来,关于外泌体的研究可以说是风风火火,层出不穷,过去一年,也取得了许多重要进展。

近年来,关于外泌体的研究可以说是风风火火,层出不穷,过去一年,也取得了许多重要进展。研究发现脂肪细胞外泌体(AdExos)具有免疫调节的作用(Science, 10.1126/science.aaw2586 );长期锻炼产生的含有miR-342-5p的外泌体起到心血管保护的作用(Circulation Research, 10.1161/CIRCRESAHA. 118.314635);抑制外泌体中的PD-L1可以起到抗肿瘤的效果(Cell,10.1016/j.cell.2019.02.016)。

那么,

外泌体究竟是何方神圣?

外泌体是敌是友?

敲黑板!敲黑板!来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心RaghuKalluri研究组在Science杂志上发表了题为“The biology, function, and biomedicalapplications of exosomes”的综述。该综述对外泌体的生物生成和生物学特性,外泌体在生理条件和病理条件下发挥的作用以及外泌体在医学领域的应用几个方面进行了论述

初识——外泌体

所有细胞包括真核生物和原核生物的细胞,不论在生理条件还是在病理条件下均可以释放细胞外囊泡(EVs),细胞外囊泡根据"身材"大小,大致可以分为两类:

(1)微泡(ectosomes,microvesicles,microparticles):直径在50nm~1μm,通过细胞质膜向外出芽形成。

(2)外泌体(exosomes):直径在40nm~160nm,平均直径为100nm,来源于内体(endosome).细胞质膜内陷可以形成多泡体,多泡体与其他细胞内囊泡和细胞器融合,为外泌体的形成提供了不同类型的原料。

外泌体具有和细胞类似的拓扑结构,包含DNA,RNA,蛋白质,脂质和小分子代谢物等物质。关于外泌体产生的生物学意义和功能还存在很多未知的奥秘值得探索和研究。目前,关于外泌体的研究主要集中在外泌体的分离,功能的分类。功能的研究主要通过体外的组织培养,还难以达到一定分辨率的活体追踪和检测

关于外泌体功能的推测:

(1)清除细胞中多余的或不必要的物质,维持细胞内环境的稳态

(2)细胞间通讯的信使

外泌体前世之生物合成

外泌体的从头合成和内体成熟途径相关。细胞质膜内陷可以形成早期内体,早前存在的早期内体或者ER,Golgi出芽形成的囊泡与早期内体融合可以为早期内体提供内容物。早期内体(Rab5为标志物)通过酸化和物质交换成熟形成晚期内体(Rab7为标志物)。晚期内体最终可以形成多泡体(MVBs),多泡体内含有管腔内泡(ILVs),这些管腔内泡是通过多泡体膜向内凹陷出芽形成的。多泡体和溶酶体或自噬溶酶体融合发生物质降解,而和细胞质膜融合会导致管腔内泡分泌到细胞外,这些管腔内泡就是外泌体。由此可知,Rab,ESCRT(内吞体分选转运复合体)以及SNAREcomplex 等内体运输和分泌相关的蛋白会对外泌体的生成产生影响。

外泌体之异质性

从多泡体释放到细胞外的外泌体是一个高度异质性的群体,异质性体现在一下4个方面:

(1)      尺寸的异质性

(2)      内容物的异质性

(3)      功能的异质性

(4)      来源的异质性

外泌体的内容物影响外泌体的大小,而细胞所处的微环境和细胞内发生的生物学过程则会影响外泌体中包含的内容物。外泌体含有丰富的跨膜蛋白,细胞黏附分子,支架蛋白,RNA结合蛋白,RNA,DNA,复杂聚糖等物质,但不同的外泌体中富集的物质不同。外泌体组成成分的差异尤其是细胞表面蛋白的差异会对受体细胞产生不同的影响,特异性的细胞表面标志物也为特定外泌体类群的纯化提供了可能。Escola等人发现tetraspanin (CD81,CD82,CD37, CD63) 在外泌体中高度富集,tetraspanin在相关膜蛋白的转运,稳定,寡聚化中发挥重要作用。表面含PD-L1和CD200的外泌体会抑制细胞的抗肿瘤应答,一些脂锚定蛋白包括Hedgehog形态素在发育和癌症进程中发挥重要作用。外泌体不同特征的互相组合极大地增加了外泌体类群的复杂性和异质性。

外泌体——亦敌亦友的细胞通讯特工

外泌体就像是细胞间通讯的特工,一群细胞分泌的外泌体在体液中游走,到达目的地后,可以作用于另一群细胞,引起受体细胞发生相应的应答。关于外泌体对受体细胞作用的认知多来自于对外泌体组分的去向和受体细胞发生的改变的相关研究。细胞吸收和分泌外泌体的过程彼此相联系,外泌体不同的吸收途径和机制以及对不同类型细胞作用的特异性增加了外泌体在细胞间通讯功能的复杂性。外泌体在发育,免疫应答,疾病发生等生物学过程中均发挥着重要作用。“祸兮福之所倚,福兮祸之所伏”,外泌体对机体的作用既有消极的一面也有积极的一面。

外泌体在生殖和发育中的作用

生殖,妊娠,胚胎发育等过程受到精准调控,这需要细胞彼此之间进行密切沟通。研究发现精液中的外泌体富含microRNAslet-7a, let-7b, miR-148a, miR-375, and miR-99a等microRNA,在精子的成熟中发挥重要作用。血液中外泌体的miRNA和蛋白质在孕期不同阶段会发生变化。乳汁中的外泌体可以传递miRNA,有助于增强新生儿的免疫力。

 外泌体在免疫应答中的作用

研究发现,外源注射的外泌体或细胞自身分泌的外泌体会引起剂量依赖的免疫应答,这种免疫应答包括固有免疫和适应性免疫。外泌体在免疫应答中起的作用可以归因于抗原肽的递呈DNA诱导的cGAS- STING信号通路。

抗原递呈细胞(APCs)产生的外泌体表面携带p-MHC-II,可以直接将抗原递呈给特定的T细胞引起T细胞的激活。抗细菌免疫应答中,通过巨噬细胞产生的外泌体促进细菌抗原的递呈,巨噬细胞产生的外泌体含有IFN-α,IFN-γ,TNF-α等分子,可以促进树突细胞的成熟,CD4+和CD8+ T细胞的激活,从而促进巨噬细胞表达白细胞介素。

DNA和miRNA等核酸也会调控免疫应答,胞内细菌的DNA被分选到外泌体从而刺激cGAS-STING信号通路,激活免疫应答。然而,在李斯特菌(Listeria)中,外泌体会抑制T细胞,降低细胞抗细菌的免疫应答。与免疫应答相关的外泌体中的核酸和癌症进程也密切相关。树突细胞可以吸收乳腺癌细胞产生的外泌体DNA,激活cGAS-STING和抗肿瘤应答。吸收肿瘤外泌体核酸也可能会增加IL-8的产生,加速免疫炎症反应。

外泌体对免疫应答调控与外泌体表面的免疫调节分子PD-L1FasL有关。来自黑色素瘤细胞的外泌体表面的PD-L1,抑制 CD8+ T 细胞,阻碍树突细胞成熟和迁移。黑色素瘤或胰腺癌细胞产生的外泌体表面的FasL 诱导T细胞的凋亡。

外泌体在抗病毒免疫中既可促进病毒侵染也可以增强细胞抗病毒能力。外泌体中的IFNα和APOBEC3G可以通过抑制病毒的复制抑制病毒侵染。外泌体也可能被病毒劫持,通过tetraspanins (CD81, CD9)和PtSer 的相互作用促进病毒进入受体细胞。

外泌体未来之化敌为友,大显身手

外泌体在细胞间的通讯可能发生在正常细胞和异常细胞之间,也可能发生在不同组织的细胞之间。研究表明,外泌体在免疫应答,病毒侵染,妊娠,心血管疾病,神经系统退行性疾病,癌症等进程中均发挥重要作用。

外泌体可作为疾病诊断的指标。

所有生物体液中均存在外泌体,所有细胞都可以分泌外泌体。外泌体的生成可以捕获复杂的细胞内和细胞外货物,外泌体中蛋白,脂质,RNA,miRNA等组分可作为癌症诊断和预兆。通过对体液中外泌体的分离,使用组合的标志物反映疾病状态,可以增加疾病诊断的特异性和敏感性。

外泌体可作为疾病治疗的载体。

外泌体或者外泌体组分进入受体细胞可以对受体细胞进行调控,改变外泌体组分或外泌体进入细胞的方式可以改变外泌体对受体细胞发挥的效应,因此可以利用外泌体干预疾病进程。外泌体进入细胞的方式包括受体介导的内吞,网格蛋白介导的内吞,脂筏包裹,吞噬作用,小凹和大胞饮。分离从树突细胞,成纤维细胞,间充质干细胞产生的外泌体,可以用于治疗,促进抗原递呈和对机体进行免疫调节。尽管外泌体本身会对疾病既有促进也有抑制作用,但可以通过对外泌体进行改造,可以利用外泌体包裹化学或生物学药物送到靶标细胞。由于外泌体可以穿透血脑屏障,因此在中枢神经系统相关疾病的药物递送中有广大的应用前景。

今天的分享就到这儿啦

外泌体即有趣又神秘

可她的面具正在缓缓揭开

露出迷人的面庞

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