中国新冠灭活疫苗有望在全球疫苗竞赛中拔得头魁

今年9月很可能迎来第一支新冠疫苗面市,这个速度远超一般疫苗研发所需的8-10年时间。

据世卫组织(WHO)数据,截止6月28日,全球新冠肺炎感染人数将近1000万,当天新增确诊接近19万,新冠病毒在全球的传播步伐仍未慢下来。

全世界都期待着新冠疫苗的出现。

截止6月24日,向WHO备案的候选新冠疫苗中,已进入临床试验的共有16个,主要采用的技术路径是核酸疫苗、灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗。其中腺病毒载体疫苗和灭活疫苗进展最快,均已进入三期临床试验阶段。

其中,中国占了7个,且有4支候选疫苗正在或即将开展三期临床试验,成为进入临床试验数量最多、临床试验进展最快的国家,走在世界新冠疫苗研发的前沿。

京天成生物技术有限公司总裁孙乐博士向健康界预测,全球首支新冠肺炎疫苗很有可能于今年9月上市,中国的新冠灭活疫苗很可能在3个月后完成三期临床试验,拔得全球新冠疫情研发竞赛中的头魁。

赛道一:腺病毒载体疫苗

腺病毒载体疫苗又称非复制性病毒载体疫苗,该技术是用经过改造后无害的腺病毒作为载体,装入新冠病毒的S蛋白基因(被视为新冠病毒介入人类细胞的关键蛋白),制成腺病毒载体疫苗,刺激人体产生抗体。

目前共有四支研发团队进入临床试验。

第一身位:英国牛津大学与药企阿斯利康,正在进行三期临床试验。

该疫苗名为ChAdOx1 nCoV-19,是将新冠病毒s蛋白序列改造后装载在其自行研发的复制缺陷型黑猩猩腺病毒载体上。

据媒体报道,该疫苗研发获得了英国政府的大力支持,于4月份开启一期临床试验后,目前已有超过1000名健康志愿者接受接种;二期临床试验扩大疫苗接种人群的年龄范围,将有老年人和儿童参与;目前正在进行的三期试验将重点评估疫苗如何在18岁以上的大量人群中发挥作用。

此前该临床前动物试验显示,与未接种疫苗的动物相比,接种疫苗的猴子体内检测到的病毒RNA的量没有差异,这被外界视为疫苗产生的抗体无法中和病毒,也就是所谓的“产生了抗体,但是没有产生足够的保护”,由此媒体纷纷认为该疫苗研发失败。但是专家指出,该疫苗具有降低致病性,即可以降低感染的严重程度,因此不能说该疫苗失败。

日前,阿斯利康宣布,该疫苗研究的临床试验进展顺利,最快在今年9月就可以开始发送第一批疫苗。

第二身位:中国康希诺生物股份有限公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所(陈薇院士团队),三期临床试验准备中。

该团队曾合作研发针对埃博拉的腺病毒载体疫苗。此次针对新冠病毒的腺病毒载体疫苗使用的是同样的腺病毒5型复制缺陷型载体,只不过其中插入的是新冠病毒S蛋白。

该疫苗于3月16日启动一期临床试验,108名志愿者入组;随后,基于临床一期的安全性数据于4月12日开启二期临床试验,508名志愿者入组。

5月22日,该疫苗一期临床试验结果在《柳叶刀》发布,显示单剂量疫苗可在14天之内产生病毒特异性抗体和T细胞,使该疫苗有潜力被进一步研究。

据康希诺最新公告,该疫苗二期临床试验已于6月11日揭盲,数据证实其具有良好的安全性,及较高的体液免疫及细胞免疫应答水平。

此前,该疫苗于5月15日获得加拿大卫生部临床试验的批准。据报道,其三期临床试验将在加拿大进行。

据最新报道,该疫苗已经可以在中国军队内部注射使用。6月25日,中央军委后勤保障部卫生局批准其为军队特需药品,有效期1年。

第三身位:俄罗斯的Gamaleya Research Institute,正在进行一期临床试验。

该研究中心是俄罗斯联邦最高公共卫生和传染病防控机构,此次研发的腺病毒载体新冠疫苗名称为Adeno-based,6月15日进入临床试验。

据报道,该研究所2019年与军方曾研发过针对MERS病毒的腺病毒载体疫苗,使用的很可能是同一技术平台。

赛道二:核酸疫苗

核酸疫苗包括mRNA疫苗与DNA疫苗,是通过特定的递送系统将表达抗原靶标的mRNA或DNA直接注入人体,利用人体细胞在人体内合成病毒蛋白,刺激人体产生抗体。

通俗地说,这相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。

该疫苗研制时不需要合成蛋白质或病毒,流程简单,安全性相对比较高。但是由于技术较新颖,目前还没有成功先例。

“相当于通讯行业现在说的6G技术,前景非常好,但在实战中能不能用还说不准。”孙乐博士对健康界如此形容。

具体来说,mRNA疫苗的主要参赛选手有五家。

暂居第一身位的是来自美国药企Moderna与美国国家过敏及传染性疾病研究院(NIAID)团队,正在进行二期临床试验。

由于美国感染人数增加,FDA允许其在没有动物数据的情况下于3月17日启动一期临床试验,并于5月6日获批进入二期临床试验,预计将于7月开始三期临床试验,是全球进展最快的RNA疫苗。

“在最好的情况下,我们可能在感恩节之前拿到全部临床试验的有效性数据。”Moderna公司CEO史蒂芬-班赛尔(Stephane Bancel)公开表示。

6月28日,该疫苗临床前小鼠实验发布,显示其可以诱导有效的中和抗体和CD8 T细胞反应,可以保护小鼠免受SARS-CoV-2感染。此前,5月18日,该公司在其新闻稿中透露了一期临床试验的结果,称注射疫苗后,45名参与者全部产生抗体,并且安全性与耐受性良好。

第二身位是来自德国生物公司BioNTech、上海复星医药集团、美国生物制药公司辉瑞,正处于临床一期、二期合并进行阶段。

4月22日,该疫苗获批进入临床试验,一期二期同步进行,成为德国首个获批进入临床试验的新冠疫苗。5月5日,该疫苗在美国完成一期临床试验的志愿者接种:该试验对200名18-55岁的健康志愿者进行接种,主要检验疫苗的耐受性与免疫反应。

第三身位是中国军事科学院军事医学研究院,正在进行一期临床试验。

6月19日,该疫苗获批进入临床试验,近期将于杭州树兰医院启动一期临床试验,是中国首个获批进入临床试验的mRNA疫苗。此前该疫苗的动物试验表明,该疫苗不仅可在小鼠和食蟹猴体内诱导产生高水平中和抗体,还可诱导保护性的T细胞免疫反应。

据报道,该疫苗由中国军事科学院军事医学研究院、苏州艾博生物科技有限公司、云南沃森生物技术股份有限公司共同研制。

第四身位是英国伦敦帝国理工学院,正在进行一期临床试验。

6月24日,该疫苗开启临床一期试验。

据英国帝国理工学院教授罗宾·沙托克(Robin Shattock)介绍,该疫苗研发使用合成名为RNA的遗传密码链模仿新冠病毒,一旦疫苗被注射到人体肌肉中,RNA就会自我复制,指示身体自身细胞复制病毒外部刺突蛋白,促使免疫系统识别和对抗新冠病毒。

据报道,该疫苗动物试验已经证明其安全并能引发有效的免疫反应。未来几周将有大约300位志愿者接种疫苗,二期临床计划在10月进行,接种人员规模将扩大至6000人。

第五身位是德国公司Curevac,正在进行一期临床试验。

CureVac总部位于德国,是RNA制药领域的领军企业。该公司研制的RNA疫苗于6月获批进入临床试验,成为德国第二家开展临床试验的机构。

目前该疫苗正在进行一期临床试验,如果进展顺利,可能于9月份开始二期临床试验。

为防止公司被外国收购,影响公司的经营决策。6月15日德国联邦经济部宣布将收购该公司约23%的股份。此前,有媒体报道,美国特朗普政府试图用10亿欧元收购CureVac的研究部门,让其搬至美国,从而垄断潜在的疫苗使用权。

DNA疫苗的参赛选手分别来自美国和韩国。

一是美国生物制药公司Inovio Pharmaceuticals,正在进行一期临床试验。

在发布新冠病毒的基因序列之后,INOVIO使用专有DNA药物平台,快速设计出INO-4800。4月7日,该公司通过美国FDA审批,进入临床试验阶段,一期临床试验在宾夕法尼亚费城和密苏里州堪萨斯城进行。

5月20日,Inovio公布了临床前研究的数据,研究表明,在小鼠和豚鼠中接种INO-4800疫苗可产生强烈的结合和中和抗体以及T细胞应答。

据INOVIO总裁兼首席执行官J. Joseph Kim博士表示,基于动物试验、一期临床试验的安全和免疫应答数据,将于今年夏天推进二期、三期临床试验。

二是韩国生物技术公司Genexine Consortium,正在进行一期临床试验。

韩国Genexine公司成立于1999 年,是一家开发免疫肿瘤领域和孤儿药的生物科技公司,拥有长效Fc融合技术和DNA治疗的技术平台。

Genexine研发的这支疫苗名为“GX-19”,动物实验结束后于6月19日进入临床试验,成为韩国首个进入临床试验的疫苗。目前一期临床试验正在进行中,计划9月进入二期试验。

赛道三:灭活疫苗

这是最传统的经典技术路线:在体外培养新冠病毒,然后将其灭活,使之没有毒性,但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体,使免疫细胞记住病毒的模样。

灭活疫苗制备方法简单快速,具有研发耗时短、无感染毒力、使用安全等优点,是应对急性疾病传播的常用手段。但是,它也存在接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等问题,尤其是可能造成抗体依赖增强效应(ADE),使病毒感染加重,导致疫苗研发失败。

目前,该赛道上走的最快的,全部为中国选手。

一是中国生物武汉生物制品研究所与国药集团,启动三期临床试验。

该疫苗于4月12日获批进入临床试验,一期/二期临床试验在河南省武陟县同步启动,是全球第一个进入临床试验的灭活疫苗。

6月16日,一期/二期临床试验盲态审核暨阶段性揭盲会在北京、河南两地同步举行,结果显示疫苗接种后安全性好,无一例严重不良反应,不同程序、不同剂量接种后,疫苗组接种者均产生高滴度抗体,28天程序接种两剂后,中和抗体阳转率达100%。

6月23日,阿联酋卫生和预防部批准了该疫苗的临床试验,该疫苗的临床三期试验由此启动。这是中国新冠疫苗首次在海外开展临床试验。

国药集团中国生物武汉生物制品研究所所长段凯接受采访表示,新冠灭活疫苗预计会在今年年底或明年年初实现上市目标。

二是中国生物北京生物制品研究所与国药集团,处于三期临床试验准备阶段。

4月27日,该疫苗获得临床试验批件,一期/二期临床试验在河南省商丘县同步启动。截至目前,两期临床研究受试者共1120人,已全部完成2针次接种。

6月28日,该疫苗一期/二期临床试验盲态审核暨阶段性揭盲会在北京、河南两地同步举行。初步结果显示,疫苗接种后显现了良好的安全性和免疫原性,接种疫苗组受试者均产生高滴度抗体。

据悉,该疫苗也将在阿联酋开展三期临床试验。

三是中国北京科兴生物,处于三期临床试验准备阶段。

该疫苗由科兴生物旗下的科兴中维研发,名称为“克尔来福”。

5月6日,该疫苗动物试验结果发表,证实其在恒河猴模型中安全有效。一二期合并临床实验已于4月16日在江苏省徐州市睢宁县启动,截至目前,共743人已全部完成接种。

6月14日,该疫苗一期/二期临床研究盲态审核暨揭盲,初步结果显示该疫苗具有良好的安全性和免疫原性。

据悉,该疫苗三期临床试验可能在巴西进行。

四是中国医学科学院医学生物学研究所,正在进行二期临床试验。

3月,该疫苗完成了动物试验,于5月13日获批开展一期/二期临床试验,15日正式在四川大学华西第二医院启动一期临床试验,200例18至59岁健康成年人入组;6月20日,该疫苗在云南省红河州进入二期临床试验。

中国医学科学院医学生物学研究所曾成功研制我国首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗、肠道病毒EV71型灭活疫苗,具有丰富的灭活疫苗研发经验。

赛道四:蛋白质亚基疫苗

蛋白质亚基疫苗又称重组蛋白疫苗,通过基因工程方法,大量生产新冠病毒最有可能作为抗原的S蛋白,把它注射到人体,刺激人体产生抗体。它相当于不生产完整病毒,而是单独生产很多新冠病毒的关键部件“钥匙”,将其交给人体的免疫系统认识。

目前媒体披露有三个选手沿着这条赛道奔跑。

一是世界三大药企之一诺华,目前处于一期/二期期临床试验合并进行中。

二是跨国药企三叶草生物制药公司,正在进行一期临床试验。英国药企葛兰素史克和美国药企Dynavax也参与其中,该疫苗于6月19日完成一期临床试验的志愿者接种,预计8月份得到初步结果。

三是中国安徽智飞龙科马生物制药有限公司与中科院微生物研究所,正在进行一期临床试验。

该疫苗由中国疾控中心主任高福院士团队和中国科学院微生物研究所严景华团队研发,于6月19日正式进入临床试验。临床前动物试验结果显示,疫苗免疫能诱导产生高水平的中和抗体,显著降低肺组织病毒载量,减轻病毒感染引起的肺部损伤,具有明显的保护作用。

目前正在进行的一期临床试验重点测试疫苗在人体的耐受性和安全性。据悉,该疫苗的抗原是基于结构设计的S蛋白受体结构域(RBD)二聚体抗原,具有独特的结构,带来了该疫苗高水平的保护作用。

写在后面:

三期临床试验,除了进一步做安全性与有效性的评估之外,更重要的是在更大范围的人群中(一般需要成千上万人),在真实的病毒流行环境中,考察疫苗的安全与有效性。

据国家卫生健康委消息,6月28日中国新增确诊病例12例,国内现有确诊病例418例。由于没有足够多的新冠肺炎病例,无法全面检测新冠疫苗对健康人群的保护力度,因此这也是目前进入三期临床试验的中国团队把目光投向海外的主要原因。

“根据目前全球疫情的现状,如果顺利的话,我预计这些团队的三期试验在3个月后基本就能出结果了。”孙乐博士预测,9月份很可能迎来第一支新冠疫苗面市,这个速度远超一般疫苗研发所需的8-10年时间。

当然,“赶工”上市的疫苗安全性虽然没问题,但有效性或对人体的保护周期仍将有很大提升空间。这也会成为后续疫苗研发的重点。

在临床研究加速推进的同时,多家机构也在积极扩充疫苗产能,保障疫苗面市后的供应。据报道,中国生物已在北京建设完成全球最大新冠疫苗生产车间,量产后年产能达1亿剂。

“考虑到疫苗研发速度及生产能力,我认为最有希望率先上市的,应该是中国的灭活疫苗,这一技术路径有更加成熟的研发与生产路径,不确定性最小。”孙乐博士指出,很多疾病的疫苗最初都是采用这一技术路径,后续再使用更先进的技术不断完善、更新。

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